Mavesår hos heste. - et stress og ernæringsproblem. Bachelorprojekt af Christina Kryder Pedersen L10621

Transkript

1 Mavesår hos heste - et stress og ernæringsproblem Bachelorprojekt af Christina Kryder Pedersen L10621 Vejleder: Lektor Adrian Paul Harrison Institut for Basal Husdyr- og Veterinærvidenskab/ Veterinær Fysiologi & Biokemi. Den Kgl. Veterinær- og Landbohøjskole August 2006

2 Forord Dette projekt er skrevet som led i min bacheloruddannelse, som agronom. Da jeg selv har haft hest i mange år og går meget op i sundhed og velfærd, har jeg med min egen hest, en hoppe på 5 år, deltaget i en videnskabelig undersøgelse udført af Nanna Luthersson omkring mavesår hos heste. Det viste sig, at hun havde en mindre læsion i den nonglandulære region, hvilket fik mig til at overveje, hvad jeg gjorde forkert i forbindelse med management og fodring. Hun havde ingen kliniske tegn på mavesår, men fodringsrutinerne, hvor hun stod opstaldet, havde længere perioder af faste mellem måltiderne, som efter min mening kan have ført til udvikling af læsionerne. Dette førte til, at jeg efter anbefaling af Nanna Luthersson tog kontakt til Eva Søndergaard fra Foulum, hvor jeg blev inspireret til at skrive et litteraturstudie om mavesår hos heste. Jeg har efterfølgende ændret drastisk i min hests fodring og fodringsrutiner ved større tildeling af grovfoder og hyppigere fodringsintervaller. Derudover har hun har nu adgang til en stor græsfold, hvor det førhen var jordfold. Ser jeg tilbage kan jeg godt se, at min hest efterfølgende har ændret adfærd og er mindre aggressiv i forbindelse med fodring og på fold. Mit umiddelbare indtryk er, at der eksisterer en ligegyldighed eller uvidenhed omkring mavesår hos heste, da der sjældent er kliniske tegn på læsionerne før de er meget fremskredne. Da jeg anser mavesår for et alvorligt problem hos heste, som der er alt for lidt fokus på, håber jeg at dette projekt kan være en hjælp til at informere om problemet. Projektet er et litteraturstudie, der griber anatomien og fysiologien i hestens ventrikel, patogenesen og de ætiologiske faktorer an, hvilket gør det til et meget større og omfattende projekt end først forventet. Da der kun foreligger meget lidt litteratur om mavesår hos heste på dansk, henvender projektet sig til alle med hestehold og med interesse for emnet samt agronomer og veterinærer i forbindelse med deres arbejde. Gennem udarbejdelsen af projektet har jeg modtaget meget støtte, imødekommenhed og inspiration og jeg vil gerne i den forbindelse takke min vejleder, Lektor Adrian Paul Harrison, Institut for Basal Husdyr- og Veterinærvidenskab/Veterinær fysiologi & biokemi, KVL. 1

3 Jeg vil også gerne rette en tak til Forsker Eva Søndergaard, afdeling for Husdyrsundhed, Velfærd og Ernæring, Forskningscenter Foulum, for inspiration, valg og afgrænsning af emnet samt Cand. Med. Vet. Nanna Luthersson, Højelse Dyreklinik ApS, Lille Skensved, for imødekommenhed og billeder brugt i projektet. Den Kgl. Veterinær- og Landbohøjskole August 2006 Christina Kryder Pedersen L

4 Resumé Mavesår hos heste er en samlet betegnelse for mucosalebeskadigelser i den nederste del af oesophagus, hele ventriklens mucosa samt den første del af duodenums mucosa. Dette projekt er begrænset til mavesår i ventriklen. Mavesår er et stort problem hos fuldblods væddeløbsheste og forsøg har vist, at problemet også eksisterer hos ride og konkurrenceheste af andre racer. Projektet er et litteraturstudie, der griber anatomien og fysiologien i hestens ventrikel, patogenesen og de ætiologiske faktorer an. Mavesår er en multifaktoriel betinget lidelse, som opstår på grund af ubalance mellem beskyttende og aggressive faktorer i hestens ventrikel. De primære aggressive faktorer er HCl, pepsin og reflux af galde fra duodenum, hvor de beskyttende faktorer er bikarbonatog mucussekretion, prostaglandin E 2 og mucosaens blodgennemstrømning samt epithelets hurtige regenerering. Der er ingen sekretion af mucus eller bikarbonat i den nonglandulære region, derfor afhænger den mucosale beskyttelse af det flerlagede forhornede pladeepithel samt hurtig regeneration. Læsioner ses ofte i den nonglandulære region hos heste i nærheden af margo plicatus. I den glandulære region er der sekretion af både mucus og bikarbonat og der ses også en lavere prævalens af mavesår i denne region hos heste. Hvis læsioner dannes i denne region er det ofte i forbindelse med en anden klinisk sygdom også kaldet sygdomsrelateret stress eller i forbindelse med behandling med nonsteroide antiinflammatoriske stoffer. De ætiologiske faktorer i forbindelse med udvikling af mavesår kan være stresspåvirkninger såsom fysiologisk stress, sygdomsrelateret stress, metabolisk stress og psykisk stress f.eks. i forbindelse med management. Faktorer i forbindelse med fodring er også medvirkende til udviklingen, disse kan være fodring med fintformalet/pelleteret letfordøjeligt og energirigt kraftfoder, som øger koncentrationen af fedtsyrer og sænker ph en i ventriklen. Faste og kolik og en efterfølgende behandling med nonsteroide antiflammatoriske stoffer, er også vigtige faktorer i udviklingen af mavesår. 3

5 Abstract Gastric ulcers are a general description of damage in the lower part of the oesophagus, the gastric mucosa and the proximal part of the small intestines. This project is limited to lesions in the gastric mucosa. Gastric ulcers are a big problem in Thoroughbred racehorses and experiments have shown that the problem also exists in riding- and competition horses of other breeds. This project is a literary study in which you will find documented information on the anatomy and physiology of the stomach, pathogenesis and aetiology of gastric ulcers in horses. Gastric ulcers are a multi-factorial disease which occur because of an imbalance between protective and aggressive factors in the stomach of the horse. The primary aggressive factors are HCl, pepsin and reflux of bile from the small intestines. The protective factors are bicarbonate- and mucus secretion, prostaglandin E 2, mucosal blood flow and restitution of the epithelium. There is no secretion of bicarbonate or mucus in the nonglandular region and the only protection of the stratified squamous mucosa is the cornified layer and quick cellular restitution. Lesions are often observed in the nonglandular region adjacent to the margo plicatus. In the glandular region there are both bicarbonate and mucus secretions and prevalence of gastric ulcers are much less frequent here. If lesions are formed in this region it is due to other clinical diseases, stress, or horses that have been treated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. The aetiological factors causing gastric ulcers are physiological stress, stress related to disease, metabolic stress and mental stress related to management. Feeding is also an important factor in the development of ulcers. Finely ground or pelleted concentrated feeds increase the fatty acid concentration and decrease the ph in the stomach. Feed deprivation and colic followed by treatment of non-steroidal anti-inflammatory drugs are also important factors in the development of gastric ulcers in horses. 4

6 Indholdsfortegnelse 1 Indledning Baggrund Problemformulering Afgrænsning Metode Fysiologi og anatomi Nonglandulære del Glandulære del Sekretion Spytsekretionen Ventrikel-sekretionen Regulering af ventrikel-sekretionen Beskyttelse af ventriklen Mavesår Patogenese Nonglandulære del Glandulære del Kliniske syndromer af mavesår hos føl og voksne heste Føl Voksne heste Ætiologi Stress Generelt om stress og stresshormoner Sygdomsrelateret stress Management Træning Fodring Den praktiske fodring af heste Tyggetid Passagehastighed Faste Ædeadfærd og fodringsrutiner Partikelstørrelse, formalingsgrad og stivelsesindhold Tørstofindhold Calciums indflydelse på ventrikel ph Proteiner Organsiske syrer Fedt/olie Påvirkning af gastrin Påvirkning af pepsin Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) Kolik Andre faktorer Diskussion

7 6 Konklusion Perspektivering Litteraturliste

8 1 Indledning 1.1 Baggrund Erosion og ulceration af ventriklens mucosa, også kaldet Equine gastric ulcer syndrome EGUS, er et stort problem hos præstationsheste i dag. Ifølge forskellige forfattere er udbredelsen af mavesår hos fuldblodsheste på mellem % og hos varmblodsheste på op til 70 %, hvilket tyder på at mere nervøse eller varme heste har signifikant flere mavesår. Selvom ætiologien af denne sygdom ikke er fastlagt endnu er stress dog anset, at være en vigtig faktor. Stressfaktorer inkluderer stress ved fysisk aktivitet, metabolisk stress, stress i forbindelse med management og sygdomsrelateret stress. Mange heste har mavesår uden at have kliniske tegn, men sværere mavesår hos heste resulterer i nedsat ydeevne, præstation og foderindtag og dermed nedsat velfærd. (Murray et al. 1989; Vatistas et al. 1994;Bezdékova et al. 2005) Signifikansen af Helicobacter pylori infektion i ventriklens antrum, er specielt diskuteret i human medicin. Denne bakterie menes at være den primære årsag til mavesår, men bakterien er hverken be- eller afkræftet ved undersøgelser hos heste endnu. Hos hesten kaldes overgangen mellem den nonglandulære og den glandulære del af ventriklen margo plicatus. Denne grænse er analog til den gastro-oesophagale grænse hos mennesker og det er her de fleste mavesår hos heste ses. Ætiologien af denne lidelse er multifaktoriel og inkluderer bl.a. syre eller pepsinbeskadigelse af mucosaen samt reflux af galdesyre fra duodenum. Da heste modsat mennesker udskiller mavesyre kontinuerligt, er dette af stor betydning for udvikling af mavesår (Andrews and Nadeau 1999;Bezdékova et al. 2005) 1.2 Problemformulering Hvordan opstår mavesår og hvad er årsagen til at heste får mavesår? Mavesår er et stigende problem specielt blandt præstationsheste, som f.eks. væddeløbsheste. Kan mavesår hos heste relateres til stress? Eller er det udelukkende et ernærings problem? 7

9 Kan mavesår være en konsekvens af management som f.eks. opstaldning i bokse sammenlignet med fold? Kan mavesår relateres til andre kliniske sygdomme, som f.eks. kolik? 1.3 Afgrænsning Dette litteraturstudie omhandler dannelsen af mavesår hos heste set ud fra en videnskabelig synsvinkel. Af hensyn til projektets omfang er der i det første afsnit ikke gået i dybden med andet end ventriklens anatomi og fysiologi. Opgaven omhandler ikke behandling af mavesår, den økonomiske side af problemet set ud fra ejerens synspunkt, eller mavesårets betydning for hesten. Den er udelukkende beskuet fra en forebyggende synsvinkel. Afsnit 3 omhandler sygdomsudviklingen, som overordnet beskriver sygdommens patogenese. Der er i dette afsnit ikke gået i dybden med de forskellige faktorer, der påvirker udviklingen af mavesår, da det bliver uddybet i næste afsnit om ætiologi. Afsnit 4 om ætiologien er her vægten af opgaven ligger og derfor er dette afsnit noget længere end de foregående. Derudover omhandler opgaven ikke forskellige behandlingsmetoder, men problemet anskues udelukkende fra fodringsmæssige aspekter, primære stresspåvirkninger samt management. 1.4 Metode Opgaven er udelukkende et litteraturstudie og er skrevet ud fra videnskabelige artikler, for at give læseren en god forståelse for problematikken. Kapitel 4 omkring ætiologi og de forskellige faktorers betydning for udvikling af mavesår hos heste, vægtes højt i denne opgave, da mavesårs problematikken ikke beskrives ud fra et behandlings synspunkt, men ud fra en forebyggende, hvilket også fremgår af problemformuleringen. Da der ikke er ret meget litteratur omkring mavesår hos heste består det valgte litteratur primært af videnskabelige artikler, som i de fleste tilfælde omhandler forsøg med forskellige fodrings eller behandlingsmetoder. De giver ikke et endeligt svar på problemet, men en beskrivelse af de observationer forfatteren har gjort sig. 8

10 2 Fysiologi og anatomi Hesten ventrikel er forholdsvis lille i forhold til dyrets størrelse. Den har en kapacitet, der varierer fra 8-20 liter afhængig af tid på dagen, og er indrettet til hyppig foderoptagelse i små mængder(falk-rønne et al. 2002). Hos en voksen hest angives kapaciteten at være 18 liter, hvilket svarer til 8,5 % af den totale voumenkapacitet i hele fordøjelseskanalen(pfeiffer and MacPherson 1990). Når hesten er på græs, æder den små mængder ad gangen og foderet opholders sig kort tid i maven, typisk mellem min. Ventriklen er en forstørret del af fordøjelseskanalen, som er specielt designet til at påbegynde enzymatisk og hydrolytisk nedbrydning af næringsstoffer(falk-rønne et al. 2002). Den har en klar kurvet J-form, hvor den højre del er meget kortere end den venstre. Oesophagus udmunder i ventriklen og lukkes af den cardiae lukkemuskel(getty 1975). Ventrikelvæggen er opbygget på samme måde, som andre hulorganer. Tunica mucosa, Tela submucosa, tunica muscularis og tunica adventitia. Tunica mucosa består af 3 regioner, lamina epithelialis, lamina propria og lamina muscularis mucosae. Tunica muscularis består af stratum circulare og stratum longitudinale(jvf. Figur 2.1)(Nielsen 2001). Figur 2.1 Tværsnit ulorganers opbygning 1.tunica mucosa, 2. tela submucosa, 3 tunica muscularis 4. tunica adventitia,5.str. longitudinale, 6. str.circulare, 7.Mukøse kirtler,8. lamina muscularis mucosae, 9. lamina propria, 10. lamina epithelialis(nielsen 2001). 9

11 Ventriklen er opdelt i to udpræget anatomisk forskellige regioner. Den dorsale nonglandulære del og den ventrale glandulære del. Disse regioner har forskellige funktioner og forskellig følsomhed for skade påført af syre og pepsin. Den nonglandulære del udgør ca. en tredjedel af hestens ventrikel og er dækket af et lag af skællet epithel, der minder om det i oesophagus. Derudover har den ingen sekretions eller absorptions funktioner og fungerer bl.a. som et reservoir for det foder hesten har spist(jvf. figur 2.2)(Murray 1992a;Andrews and Nadeau 1999). Den glandulære del udgør de sidste to-tredjedele af hestens mave og indeholder tre regioner cardia regionen, fundus regionen og pylorus regionen, indeholdende kirtler der udskiller hydrogenklorid (HCl), pepsin, bicarbonat og mucus (slim). Der er en meget tydelig grænse, der opdeler den nonglandulære del og den glandulære del. Denne grænse kaldes margo plicatus. Udgangen af ventriklen til duodenum lukkes af den pyloriske lukkemuskel(jvf. figur 2.2)(Andrews and Nadeau 1999). Epithellagene i hestens ventrikel er forskellige i den nonglandulære del og den glandulære del, hvor den i den nonglandulære del består af flerlaget pladeepithel, består den af enlaget cylinderepithel i den glandulære del(dellmann 1998). Figur 2.2 Tværsnit af hestens ventrikel med overblik over de forskellige regioner(getty 1975). 10

12 2.1 Nonglandulære del Den nonglandulære del også kaldet den hvide del eller proventrikulære del, ligner i anatomien oesophagus. Den strækker sig fra oesophagus til margo plicatus og består af keratiniseret flerlaget pladeepithel, lamina propria og lamina muscularis(jvf. figur 2.3). Hos neonatale føl findes, der kun få pladeepithel (1-2 cellelag), men efter et par uger kan cellelaget være så meget som 20 cellelag tykke(murray 1992a). Funktionen af den nonglandulære del af ventriklen vides ikke med sikkerhed, men der sker muligvis en vis forgæring i denne del af ventriklen. Fordi der kun er lidt blandings aktivitet i den nonglandulære del, bliver foderet ikke påvirket af syresekretionen i den glandulære del af ventriklen. Syrerne der udskilles dræber bakterierne og forhindrer derved forgæringen. De kortkædede fedtsyrer der dannes ved forgæringen bliver ikke absorberet i denne del af ventriklen, da der ingen absorptions eller sekretions funktioner er(andrews and Nadeau 1999;Murray 1992a). Figur 2.3 Histologisk tværsnit af det flerlagede pladeepithel i hestens nonglandulære region. Cellerne er arrangeret i lag, og overfladecellerne er keratiniserede. Der er ikke noget mucuslag der dækker denne mucosa(murray and Scott 2001) 11

13 2.2 Glandulære del Den glandulære del er både histologisk og fysiske mere kompleks end den nonglandulære del. Både placering og fordeling af forskellige celletyper er anderledes end den nonglandulære del(murray 1992a). På overfladen består den af enlaget cylinderepithel med rørformede epithelindsænkninger, mavegruberne, foveolae gastricae. Der indeholder mucus secernerende celler, hvilket gør slimoverfladen meget betydelig(nielsen 2001). Den glandulære del af ventriklen er delt ind i tre regioner: Cardia mucosaen, parietal mucosaen (fundus) og pylorus mucosaen. Disse regioner indeholder kirtler af ens struktur men med forskellige typer af sekretioner. På overfladen af mucosaen findes der mukøse epithelceller, som producerer en tyk slim som er meget vigtig for beskyttelsen af mave epithelet i det sure miljø, og når disse celler ødelægges udvikles mavesår. Hver region har kirtler med karakteristiske celletyper(cunningham 2002). Cardia kirtel regionen er placeret som en smal stribe lige under margo plicatus. Cellerne i cardia regionen udskiller kun basisk slim og er beskyttende for den nærliggende nonglandulære mucosa. Denne basiske slim består primært af bicarbonat. Derudover findes der somatostatin immunoreaktive celler i denne region(merrit 1999). Parietal eller fundusregionen dækker det største område af den glandulære del og udgør bunden af ventriklen langs den store kurvatur og op til hvor cardia regionen starter(jvf. figur 2.2). I den parietale region er der parietalceller, som udskiller hydrochlorid (HCl). Fordelt mellem parietalcellerne er der en anden type celler, der hedder mukøse halsceller. Cellerne udskiller en tynd slim, som bl.a. indeholder bicarbonat til beskyttelse af mucosaen mod syre og pepsin. For enden af de gastriske kirtler findes en tredje type celler, hovedceller. Disse celler udskiller pepsinogen, som er en forløber for fordøjelsesenzymet pepsin, der nedbryder proteiner, og aktiveres af det sure miljø i lumen. Derudover er der D-celler, der udskiller somatostatin, mastceller der udskiller histamin, og enterochromaffin-like (ECL) celler, som er en gruppe af histologisk ens celler der udskiller histamin og andre mellemled såsom serotonin. Histamin bindes til histamin type 2 receptorer på parietalcellernes overflade og stimulerer cellerne til at 12

14 udskille syre. Serotonin er medvirkende til kontrol af den gastriske blodcirkulation og sekretion(jvf. figur 2.4)(Andrews and Nadeau 1999;Merritt 1999;Murray 1992a). Figur 2.4 Skematisk gengivelse af celletyper i og opbygning af en hovedkirtel i den glandulære region(crone et al. 1990). Pylorus regionen dækker over ventriklens antrum. Cellerne i pylorus regionen har ingen parietal celler, men er hovedkilden til det syrestimulerende gastrin produceret af G celler. Regionen indeholder også somatostatinproducerende D-celler og serotonin producerende ECL celler, men størstedelen af cellerne i denne region er mucus producerende celler. Blandt andre funktioner har somatostatin en vigtig rolle i den endogene kontrol af mavesyre sekretionen gennem ph og gastrin udskillelse(murray 1992a;Merrit 1999). 13

15 Figur 2.5 Histologisk tværsnit af det glandulære epithel i hestens glandulære region. Cellerne er arrangeret i parallelle kirtler og overfladecellerne er dækket af et mucuslag(murray and Scott 2001). Figur 2.6 Histologisk tværsnit af det glandulære epithel i hestens ventrikel. Hvor der vises de forskellige celletyper i den glandulære mucosa(murray and Scott 2001). 14

16 2.3 Sekretion Spytsekretionen Tanken, lugten, smagen, tygning og tilstedeværelsen af foder i hestens mund stimulerer gennem det sympatiske 1 og parasympatiske 2 nervesystem sekretionen af spyt(despopoulos and Silbernagl 2001). Heste der fodres normalt sekrerer omkring liter om dagen. Der er ikke specifikke fordøjelses enzymer i spyttet, men dets slimende effekt er et godt smøremiddel til halsen, så hesten ikke kvæles, når den æder. Spyttet indeholder ca. 50 meq/l, bicarbonat, men indholdet er meget afhængig af hvilken type foder, hesten æder. Spyttet indeholder også natriumklorid og koncentrationen er direkte proportional med hastigheden af spytsekretionen og virker, som buffer for foderet nede i ventriklen. Den vedvarende sekretion af spyt, når hesten æder buffer indholdet af foder i den første del af maven og tillader derved en vis mikrobiel forgæring og produktion af laktat(frape 2004) Ventrikel-sekretionen Hestens ventrikel udskiller kontinuerligt varierende mængder af HCl i løbet af dagen og natten. Syre sekretionen sker også uden tilstedeværelsen af foder i maven. Føl udskiller mavesyre så tidligt som 2 dage efter fødslen og ph kan variere mellem 1 og 7. Denne lave ph kan relateres til koncentrationen af gastrin i plasma. Den voksne hest udskiller ca. 1,5 liter mavesaft i timen med et syreindhold på mellem 4-60 mmol HCl i timen. Derudover er ph en mellem 1,5 og 7 afhængig af hvilken region af ventriklen den er målt i. En mere neutral/basisk ph er fundet i den nonglandulære del af ventriklen og i nærheden af margo plicatus (3,0-6,0) og en mere sur ph findes i den glandulære del(1,5-4). Der udskilles både basisk og surt sekret i ventriklen, men da syresekretionen reguleres af forskellige faktorer afhænger ventriklens ph af det foder hesten indtager(murray 1992a;Andrews and Nadeau 1999). 15

17 2.3.3 Regulering af ventrikel-sekretionen Mave-tarm systemet reguleres gennem det centrale nervesystem (CNS) og endokrine systemer, der fungerer på samme måde som andre organer. Derudover har mavetarmsystemet sit eget unikke system (det enteriske nervesystem), der også består af nerver og endokrine systemer, men som regulerer mave-tarm funktionerne baseret på forhold såsom mængde og type af foder, der er i ventriklen. Mavesyresekretionen stimuleres gennem CNS, ved tanken eller forventningen om at spise, samt tilstedeværelsen af ikke fordøjet foder i ventriklen(cunningham 2002). Mavesyresekretionen er påvirket af mange faktorer nogle har en direkte stimulerende eller en hæmmende effekt, mens andre påvirker sekretionen gennem et mellemled. Tre direkte påvirkninger af parietalcelle syresekretionen er gastrin, histamin, samt acetylcholine (ACh). Ved stimulering af vagusnerven udskilles ACh, der bl.a. er en neurotransmitter i det parasympatiske nervesystem. Vagusnerven stimuleres ved sanseindtryk såsom tanken om foder og indtagelse af foder. Dette sker gennem celleimpulser i det enteriske nervesystem, hvor ACh udskilles i nærheden af G celler og parietalceller. ACh receptorer på disse G celler og parietalceller stimulerer dermed sekretionen af gastrin og HCl (Jvf. figur 2.7)(Kirchhoff and Geibel 2006;Murray 1992a). 16

18 Figur 2.7 Oversigt over den gastriske syre regulering 1. Stimulering af Vagusnerve 2. Fundus regionen og sekretion af HCl, 3. Antrum viser Faktorer, der hæmmer syresekretionen gennem negativ feedback (Despopoulos and Silbernagl 2001) Cellerne i de gastriske kirtler ligger i nærheden af hinanden med let interaktion af parakrine nerveceller mellem dem(murray 1992a). Når de gastriske kirtler stimuleres udskilles en HCl opløsning, der har en ph på mindre end 1. Både H + og Cl - -udskilles af parietalcellerne, men af forskellige cellulære mekanismer. H + ioner er udskilt af en H +, K + -ATPase (adenosin triphosphatase) pumpe, der er lokaliseret i den luminale overflade af cellen. Dette enzym bytter H + for K + ved at pumpe en K + ind i cellen for hver H +, der udskilles til lumen. De K + er, der ophobes inde i cellen frigives til lumen igen sammen med Cl - -ioner. H + -kilden er endnu ukendt, men er formentlig resultatet af H 2 O-ionisering. Overskuddet af OH - forenes med CO 2 produceret ved glukoseoxidationen under medvirken af enzymet kulsyreanhydrase. Det dannede HCO 3 transporteres bort over den basolaterale membran som led i et HCO - 3 /Cl - exchange system(jvf. figur 2.8)(Kirchhoff and Geibel 2006;Murray 1992a). 17

19 Figur 2.8 HCl-sekretion af parietalceller(despopoulos and Silbernagl 2001). For at aktivere parietalcellerne til at udskille HCl kræves en øget intracellulær calcium koncentration og camp, og en ca. 10 gange forøgelse af ATP, der fungerer som energi til proton pumpen. I inaktiv tilstand er protonpumpen lokaliseret i cytoplasmiske vesikler og bliver transporteret til den ydre membran, som følge af øget cytosolsk calcium. Denne aktivering af protonpumpen fører til øget intracellulært camp. camp aktiverer intracellulære proteinkinaser til fosforylering af specifikke proteiner, som medvirker til syresekretionen(kirchhoff and Geibel 2006;Murray 1992a). Gastrin udskilles til blodet af gastriske G celler og cirkulerer og finder vej til gastrinreceptorer på parietalcellerne, hvilket fører til øget HCl sekretion. Foderet i ventriklen virker, som buffer for syren og får ph til at stige. Høj ph øger gastrinsekretionen og dermed HCl-sekretionen. Hvis ph bliver for lav (ph<2) hæmmes gastrin og HCl-sekretionen(Cunningham 2002). Histamin spiller en rolle, som forstærkende substans i HCl-sekretionen. Parietalcellerne har både receptorer for ACh, gastrin og histamin. Cellerne er stimuleret maksimalt, når alle receptorer er mættet. Histamin udskilles af mastceller og ECL celler i parietal mucosaen og stimuleres til at udskille histamin gennem gastrin og ACh udskillelsen. Effekten af gastrin og ACh på HCl-sekretionen er forstærket gennem histaminsekretionen(cunningham 2002). Histamin bindes til H 2 -receptorer og dette 18

20 aktiverer membranbundet adenylatcyklase, hvilket fører til øget camp. H 2 -receptorantagonister hæmmer histaminvirkningen på syresekretionen ved at bindes til histaminets H 2 -receptorer. Disse antagonister er f.eks. cimetidin og ranitidin og er brugt som behandling af mavesår hos både mennesker og dyr(furr and Murray 1989;Kitchen et al. 1998;Orsini and Spencer 2001). Pepsinogen er en forløber for enzymet pepsin og aktiveres ved lav ph i lumen eller af pepsin selv. De primære stimuli til pepsinogen sekretion er ACh, histamin og sekretin. Pepsin er som enzym usædvanligt ved at have ph-optimum mellem 1,0 og 3,0 og tilhører gruppen af såkaldt sure proteaser og katalyserer et bredt spektrum af proteolytiske reaktioner(murray 1992a). Somatostatin er et hormon der udskilles af D cellerne, når ph falder og virker hæmmende på HCl sekretionen gennem negativt feedback på gastrinsekretionen(murray 1992a). Somatostatin hæmmes selv kraftigt af vagusaktivitet via cholinerge mekanismer; et bortfald af somatostatinbetinget hæmning af parietalcellesekretionen kan derfor medvirke til den vagus-inducerede stigning i syresekretionen( Despopoulos and Silbernagl 2001). Katekolaminer (adrenalin og noradrenalin) og cortisol udskilles i stress situationer og påvirker ventrikelsekretionen gennem parasympatisk regulering af adrenocorticotrope hormon (ACTH) og ACh, hvilket stimulerer HCl-sekretionen(Jvf. afsnit 4.1) (Despopoulos and Silbernagl 2001). 2.4 Beskyttelse af ventriklen Da den nonglandulære del af ventriklen minder meget om oesophagus i anatomien, er det antaget, at de har fælles mekanismer for beskyttelse mod syre. Den nonglandulære del har ikke et mucuslag, der beskytter overfladen af epithelet og udskiller ikke bicarbonat. De mekanismer, der beskytter oesophagus samt den nonglandulære del af ventriklen mod syre og pepsinskade, er intercellulære tight-junctions, intercellulær buffering af H + af bicarbonat og intracellulær buffering af H +. Forsøg har vist, at udsættes den non glandulære mucosa for syreskade kan denne bliver tykkere(murray 1992a). 19

21 Den glandulære mucosa beskyttes af prostaglandiner, som øger blodgennemstrømningen samt mucus og bicarbonat-sekretionen. Blodgennemstrømningen er antaget det vigtigste element i beskyttelse af mucosaen, da den er essentiel i supplering af næringsstoffer og oxygen til epithelet, samt bortskaffelse af hydrogenioner og skadelige stoffer, der kan trænge igennem mucosaen(murray 1992a). Mucus og bicarbonat beskyttelsen består af et tyndt lag af slim (ca. 200µm), der har en hydrofobisk karakter, hvori bicarbonationen udskilles. Phospholipider i slimen frastøder det vandopløselige HCl, og der dannes en ph gradient, mellem lumen af ventriklen og det yderste epithellag af bicarbonaten, der er indkapslet i slimlaget. Disse egenskaber skaber en tyk barriere, der stopper diffusion af HCl(Murray 1992a). Skulle det ske, at der er et hul i mucuslaget og dette bliver beskadiget kan den blottede mucosa reparere sig selv gennem aktivt epithelvæv(argenzio 1999). 20

22 3 Mavesår 3.1 Patogenese Generelt siges det, at EGUS hos føl og voksne heste er et resultat af en ubalance mellem mucosale aggressive faktorer og beskyttende faktorer. De primære aggressive faktorer er HCl, pepsin og galdesyre, og de beskyttende faktorer er hovedsagelig mucus, bicarbonat, prostaglandin E 2 (PGE 2 ), mucosal blodgennemstrømning, cellulær regenerering samt vækst faktorer, der fremmer angiogenese 3 og mucosal celledeling. Gastrik motilitet er også vigtig, da langsom tømning af ventriklen og dermed forøgelse af gastriske koncentrationer, fremmer patogenesen af mavesår. Mucosal beskyttelse af duodenum beror på en basisk eller neutral ph, med faktorer så som PGE 2 og mucosal blod gennemstrømning. (Becht and Byars 1986;Murray 1997; Andrews and Nadeau 1999; Murray 1999;Orsini and Spencer 2001;Roy et al. 2005) Da de beskyttende faktorer er mere udviklet i den glandulære del end i den non glandulære del, er det derfor forskellige mekanismer, der fører til mavesår i de forskellige regioner. De tidligste endoskopiske ændringer i begge mucosaer er en rødmen af epithelet, som histologisk er karakteriseret som en blodtilstrømning i kapilærerne i lamina propria og epithelet. Den nonglandulære mucosa mangler et mucus-bicarbonat lag og har dermed minimal beskyttelse mod HCl. Den glandulære mucosa indeholder mange forskellige celletyper og funktioner, og har derfor mange forskellige mekanismer til beskyttelse af mucosaen. (Murray 1997;Andrews and Nadeau 1999; Murray 1999) Ulcerationer i den nonglandulære mucosa skyldes syre eller pepsinskade og da heste udskiller syre kontinuerligt gennem døgnet kan ph komme ned på 2 hurtigt efter hesten er færdig med at æde(murray 1997). Pepsin aktiveres når ph kommer under 4, og øger sammen med galdesalte permeabiliteten af den nonglandulære mucosa til hydrogenioner og fremmer derved ulceration(andrews and Nadeau 1999;Becht and Byars 1986). Ifølge Murray og Schusser (1993) er ph højere hos heste der fodres med hø ad libitum (3,1) sammenlignet med heste, der fastes (1,6). Derudover har forsøg vist, at heste med perioder uden foder kan fremme dannelsen af mavesår i den nonglandulære mucosa inden for få dage(murray and Eichorn 1996). 21

23 3.1.1 Nonglandulære del Mavesår i den nonglandulære del er primært på grund af HCl, pepsin og galdesyre, der flyder tilbage fra duodenum ved faste. Mavesår der opstår i denne del af ventriklen ligner Gastro-oesophageal reflux disease syndrome (GERDS) hos mennesker, da denne region mangler veludviklede mucosale beskyttende faktorer, såvel som i oesophagus. Sværhedsgraden af de mavesår der opstår i den nonglandulære del afhænger af, hvor lang tid mucosaen udsættes for syre. Mucosaen i nærheden af margo plicatus er uafbrudt udsat for syre, og mavesår er ofte fundet i denne del af ventriklen hos føl og voksne heste(jvf. figur 3.1 og bilag 2)(Argenzio and Eisemann 1996;Murray and Eichorn 1996;Murray and Grodinsky 1989;Andrews and Nadeau 1999). Figur 3.1 Billede af læsioner ved margo plicatus grad II(Luthersson 2006). Hvis den nonglandulære mucosa udsættes for HCl i længere tid, resulterer dette i tab af overfladiske epithellag. Hvis tabet af epithelceller rækker så langt, som til de basale epithelceller, kaldes dette en erosion, og er tabet af epithelceller nået ind til lamina propria, kaldes dette en ulceration. Sværhedsgraden af ulcerationen afhænger af, hvor lang tid mucosaen har været udsat for syre. De fleste ulcerationer bevæger sig ikke ud over muscularis mucosaen, men de der gør er oftest associeret med fibrinopurulent 4 ekssudat 5 (Murray 1999). 22

24 Der er intet bevis på, at forøget syresekretion er den primære årsag til mavesår hos heste. Forsøg med svin har vist, at en kombination af galdesalte og syre, er signifikant mere skadelig for den nonglandulære mucosa end syre alene. Selvom hestens nonglandulære region er større og tykkere end hos svin, er ligheden så stor, at det antages at være samme patofysiologiske mekanismer, der sker. Kombinationen af galdesalte og syre øger elektrolyttransporten over membranen i den nonglandulære region, og fremmer derved erosioner og ulcerationer(berschneider et al. 1999). Organiske syrer kan påvirke mucosaen på samme måde som HCl og dermed spille en betydelig rolle i patogenesen af mavesår hos heste. Flygtige fedtsyrer eller volatile fatty acids (VFA) og kortkædede fedtsyrer eller short chain fatty acids (SCFA) er biprodukter fra forgæring af kulhydrater i den nonglandulære region, og har vist sig at fremme syreskade til den gastro-oesophageale mucosa hos svin. VFA og SCFA er meget fedtopløselige, og kan nemt absorberes af den nonglandulære mucosa ved lav ph.(andrews and Nadeau 1999) Ved ph der går fra 4,5 til 3,5 ændrer forholdet mellem ikkespaltede og spaltede syrer fra 1:1 til 10:1, som resulterer i højere hastighed af absorption.(argenzio 1999) Fedtsyrerne absorberes af epithelcellerne og forårsager et surt miljø, cellehævelse, betændelse og ulceration. Da ca. en tredjedel af hestens ventrikel består af nonglandulært mucosa, som i svinets gastro-oesophageale mucosa er det derfor antaget at VFA og SCFA spiller en stor rolle i mavesårs patogenesen hos heste. Derudover fodres heste med høje koncentrationer af kraftfoder. Absorptionen af organiske syrer fører til acidifikation i de inderste lag og hæmmer natriums funktion til at opretholde cellens vandbalance, hvilket fører til cellehævelse og sprængning(argenzio and Eisemann 1996;Andrews and Nadeau 1999;Nadeau et al. 2000). Histologiske undersøgelser af mavesår i den nonglandulære mucosa, der er opstået ved faste viser, at celledeling og angiogenese i lamina propria sker næsten samtidigt med pepsinskaden. Der er derfor en dynamisk interaktion mellem peptiske mavesår og 23

25 healing, som fremmes ved undertrykkelse af syre(murray et al. 1997) Spontan healing af mavesår opstår uden årsagen vides med sikkerhed og fremmes af forskellige faktorer. I et forsøg med føl udført af Murray et al (1989) havde de fleste af mavesårene helet efter 2 til 3 måneder af sig selv. Hvorimod hos fuldblodsheste i træning blev mavesårene i den nonglandulære mucosa kun værre med tiden(murray et al. 1997). I et forsøg udført af Murray and Eichorn (1996) med 8 heste, startede alle hestene med normal gastrisk mucosa(jvf. figur 3.2). Efter 48 timers faste havde alle hestene erosioner i den nonglandulære mucosa, hvor 3 af dem havde dybe ulcerationer. Efter 96 timers faste virkede alle læsioner dybere, tydeligere og den omkringliggende epithel virkede tykkere end efter 48 timer. Hver hest havde mindst en moderat til svær ulceration i den nonglandulære mucosa efter 96 timers faste. De var værst i nærheden af margo plicatus, men ingen ulcerationer var observeret i den glandulære mucosa. Forsøget blev fortsat med administrering af ranitidine, som er en histamin type 2 receptor antagonist, og med denne behandling var der to heste med normal mucosa, en med mild hyperkeratose 6 (jvf. figur 3.3 og bilag 2)i den nonglandulære mucosa, fire heste havde små læsioner og en havde moderat ulceration af den nonglandulære mucosa. Hos alle hestene var læsionerne mindre end, da ranitidine ikke blev givet. 24

26 Figur 3.2 Billede af normalt udseende mucosa i den nonglandulære region (Luthersson 2006). Figur 3.3 Billede af hyperkeratose i den nonglandulære region (Luthersson 2006) Glandulære del Mavesår i den glandulære del er primært forårsaget af afbrydelse af blod gennemstrømning og nedsat mucus og bicarbonat sekretion. Dette resulterer i tilbage diffusion af H + og dermed skade af den underliggende submucosa(murray 1999). Hæmning af prostaglandiner spiller også en rolle i udviklingen af mavesår. Dette gælder primært PGE 2, I og A. Når disse prostaglandiner hæmmes nedsættes blodgennemstrømningen i den glandulære mucosa, HCl-sekretion stimuleres og 25

27 bicarbonatsekretion hæmmes. Prostaglandiner hjælper også til, at vedligeholde både den nonglandulære og den glandulære mucosa ved, at stimulere produktion af overflade aktive beskyttende phospholipider og fremme mucosal reparation, samt forhindre cellehævelse ved, at stimulere natrium transport. Derudover kan stress fremme udskillelsen af corticosteroider, hvilket også hæmmer prostaglandinsyntese, og dermed fører til mavesår hos både føl og voksne heste(becht and Byars 1986;Andrews and Nadeau 1999; Murray 1999). Hvor den nonglandulære mucosa har flere lag og sværhedsgraden af skaden er afhængig af hvor dybt i lagene skaden når, har den glandulære mucosa arrangeret de glandulære afsnit parallelt med hinanden. Overfladiske skader påvirker de overfladiske epithelceller og mukøse halsceller, hvor de dybere skader påvirker parietal og hovedceller. Ved svære peptiske skader, når ulcerationen ind til submucosaen, og der går betændelse i såret. Ved milde til moderate læsioner er der observeret individuelle og grupper af kirtler, der er skadet, hvor de omkringliggende kirtler ikke er skadet. Neutrofiler akkumulerer omkring de skadede kirtler og derfor antages det, at mild eller tidlig peptisk skade er begrænset til enkelte glandulære enheder inde i mucosaen(murray 1999). Figur 3.4 Billede af læsioner i pylorusregionen grad III (Luthersson 2006). 26

28 Figur 3.5 Billede af en blødende læsion i fundusregionen Fundushæmorrhagi(Luthersson 2006). 3.2 Kliniske syndromer af mavesår hos føl og voksne heste Føl EQUS hos føl forekommer oftest fra den er 2 dage gammel til den er 9 måneder, men det ses at ca. 50 % af mavesårene forekommer, indenfor føllets første måned. De fleste læsioner opstår i den nonglandulære mucosa i nærheden af margo plicatus, men der ses flere glandulære læsioner hos føl end hos ældre heste. Dette antages, at skyldes umodent gastrisk syrebeskyttelse(andrews and Nadeau 1999;Murray et al. 1990). Ifølge Murray (1997) ses, at så mange som 40 % af føllene, udvikler glandulære erosioner indenfor de første tre uger af deres liv. Når føllene bliver 2 til 3 måneder gamle falder forekomsten af læsioner, men til gengæld er de mere alvorlige og er som regel associeret med kliniske tegn. Der beskrives hos føl fire kliniske syndromer og disse indbefatter subkliniske mavesår, kliniske mavesår, betændte mavesår der fører til bughindebetændelse, og pylorisk sammensnøring fra healede mavesår, som kan føre til at tømning af ventriklen hindres. Subkliniske mavesår forekommer oftest hos føl og her er ingen kliniske tegn på at føllet har mavesår. Disse mavesår er oftest fundet i den nonglandulære del af ventriklen lige ved grænsen til den glandulære del, margo plicatus. Denne slags subkliniske mavesår ses normalt ikke i den glandulære del, men oftest i føl yngre end 4 måneder. Hvis der er subkliniske mavesår i den glandulære del ses det i sammenhæng 27

29 med et andet medicinsk problem. Glandulære mavesår siges, at være stressinduceret og kan give alvorlige kliniske tegn (jvf. afsnit 4.1)(Murray 1997;Andrews and Nadeau 1999). Kliniske mavesår er mavesår, hvor føllet udviser kliniske tegn herpå, og forekommer oftest hos føl, der er ældre end 9 måneder. Disse mavesår opstår primært i den nonglandulære del i nærheden af margo plicatus(jvf. figur 3.1 og bilag 2), eller i den glandulære del(jvf. figur 3.4 og bilag 2). Dette sker når de subkliniske mavesår bliver større og dermed får føllet også kliniske tegn. Diarré og dårlig appetit er ofte de kliniske tegn, der observeres hos disse føl, men dårlig vækst, rug pels, udspilet mave, kraftig savlen og kolik er også kliniske tegn på mavesår. Hvis mavesårene ikke behandles kan de udvikle sig til bughindebetændelse, fordi mavesårene bliver betændte og betændelsen bevæger sig igennem ventrikel væggen og ud i bughulen. Denne tilstand er næsten altid dødelig. Føllet er som oftest uden kliniske tegn indtil, der går hul på betændelsen, men derefter viser den tydelige tegn på depression, mave kramper, kolik og med døden tilfølge. Pyloriske eller duodenale ulcerationer(jvf. figur 3.5 og bilag 2) ses sjældent hos føl, men kan opstå fra føllet er 2 dage til omkring 1 år gammel. De ses oftest hos føl mellem 3 og 5 måneder. Der observeres som regel ingen kliniske tegn.(murray 1997;Andrews and Nadeau 1999) Voksne heste Voksne heste af alle racer og brug, udvikler erosioner og ulcerationer i den nonglandulære mucosa. I de fleste tilfælde starter healende processer samtidigt med de nedbrydende, således at skaden ikke udvikles til et klinisk problem. Som hos føl, er der hos voksne heste både subkliniske og kliniske mavesår, og de subkliniske er ligeledes svære at opdage. Sammensnøringer og ulcerationer i duodenum, samt betændelse i bughulen pga. mavesår forekommer sjældent. I begge disse syndromer forekommer mavesårene primært i den nonglandulære del af ventriklen i nærheden af margo plicatus. Glandulære mavesår forekommer sjældent hos ældre heste, men hvis de forekommer, er det oftest i forbindelse med brug af non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). NSAIDs er ofte brugt i forbindelse med behandling af gigt og det forringer 28

30 blodgennemstrømningen i mucosaen og mucus-bicarbonat barrieren, samt fremmer tilstedeværelsen af neutrofiler i den gastriske mucosa, der nedsætter mucosal sammensmeltning og udskillelse af skadelige stoffer.(murray 1997;Andrews and Nadeau 1999;Murray 1999) Kliniske tegn inkluderer dårlig appetit, dårlig foderstand, mild til svær kolik, humørændring og nedsat ydeevne. De kliniske tegn inkluderer ikke diarré hos voksne heste, som de gør hos føl. Faktorer, der virker prædisponerende til gastriske læsioner, inkluderer æde og udfodringsvaner, intensitet af træning og sygdom. Heste i en fysiologisk stress situation, som f.eks. intensiv træning har en meget høj prævalens af læsioner (op til 90 %) og sværhedsgraden af læsionerne kan blive værre efterhånden, som træningen forløber. (Murray 1997;Andrews and Nadeau 1999) 29

31 4 Ætiologi Mavesår hos heste beskrives, som en multifaktoriel lidelse, hvor faktorer som stress, fodring, NSAID og sygdom er de primære årsager til udvikling af mavesår.(becht and Byars 1986;Berschneider et al. 1999;Murray et al. 1996;Sandin et al. 1999) 4.1 Stress Der findes mange forskellige definitioner på stress. Metabolisk stress f.eks. fodring med kraftfoder(andrews and Nadeau 1999;Nadeau et al. 2000; Métayer et al. 2004). Smerte generelt, men også i forbindelse med sygdom, så som kolik(morris et al. 1989; Murray et al. 1989). Management Psykisk stress i forbindelse med opstaldning i bokse eller fold samt transport(mcclure et al. 2005; Murray and Eichorn 1996). Træning Fysisk stress i forbindelse med intensiteten af træningen(hammond et al. 1986; Murray et al. 1989; Murray et al. 1996) Generelt om stress og stresshormoner Stress indbefatter fysiske og miljømæssige, neurale og hormonelle påvirkninger, der er medvirkende til en ubalance mellem de beskyttende og aggressive faktorer i ventriklens mucosa, førerende til mavesår(despopoulos and Silbernagl 2001; Sandin et al. 1999). Når organismen udsættes for belastende påvirkninger af fysisk eller psykisk art, stimuleres sekretionen af adrenocorticotrope hormon (ACTH) og følgelig også sekretionen af glukokortikoider. I en sådan situation aktiveres endvidere det sympatiske nervesystem plus binyremarven, og der frigøres katekolaminer til blodbanen. Små mængder glukokortikoider er nødvendige for, at katekolaminerne kan udøve deres blodtryksstimulerende effekt på kredsløbet og lipolytiske effekt på fedtomsætningen(warberg 1998). En forøgelse af den sympatiske aktivitet kan forårsages af fysisk aktivitet, smerte, fald i blodtryk, iltunderskud, kulde, lavt blodsukker, frygt eller 30

32 ophidselse, der alle kan betegnes, som fysiske eller psykiske stresspåvirkninger (Despopoulos and Silbernagl 2001). Forsøg på hunde har vist, at injektion af katekolaminer i gastriske arterier producerede læsioner, som kunne relateres til vasokonstriktion 7 og iskæmi 8 (Hammond et al. 1986;Sandin et al. 1999;). Serum-cortisol er hos mennesker en indikator for fysiologisk stress og er ligeledes blevet brugt, som indikator hos heste. Forsøg har vist, at serum-cortisol forøges hos heste under transport, bedøvelse, miljøskift, sygdom og tvang(irvine and Alexander 1994;Vatistas et al. 1999b) Stress hos føl og stress ved intensiv træning samt opstaldning hos voksne heste, kan øge udskillelsen af glukokortikoider, som hæmmer prostaglandinsyntesen. En nedgang af prostaglandiner fører til nedsat mucosal beskyttelse gennem utilstrækkelig blodgennemstrømning, hvilket øger risikoen for mavesår(andrews and Nadeau 1999). Forsøg har vist, at stressinducerede mavesår er et resultat af midlertidig nedsat mucosalbeskyttelse og ikke øget syre og pepsinudskillelse, og vil derfor heles hurtigt, når normale forsvarsmekanismer genoprettes(campbell-thompson and Merrit 1987) Sygdomsrelateret stress Hos mennesker ses det, at mavesår opstår i forbindelse med andre sygdomme. Derfor anses stress som følge af sygdom, som medvirkende til patofysiologien af mavesår(furr et al. 1992; Murray 1989) Dette stemmer godt overens med forsøg udført af Murray (1989), hvor der blev fundet læsioner i den glandulære region med højere frekvens hos føl med en klinisk sygdom, end hos klinisk raske føl af alle aldre (27 % mod 3 %). Fordelingen af læsionerne er også anderledes hos klinisk syge føl sammenlignet med klinisk raske føl. Hos de raske føl under 85 dage, blev der hos 61 % observeret læsioner i den nonglandulære del og nærheden af margo plicatus og kun 5 % i den glandulære del. Hos de klinisk syge føl var der 67 %, der havde læsioner i den nonglandulære region, hvilket ikke afviger meget fra de klinisk raske føl. Dette kan betyde at kliniske sygdomme ikke påvirker dannelse af mavesår i den nonglandulære del. Hos de klinisk syge føl under 85 dage var der 30 % der havde læsioner i den glandulære region. (jvf. tabel 4.1) Samme blev også observeret hos de ældre føl(murray 1989). 31

33 Tabel 4.1 Læsioner i ventriklen hos føl 1-85 dage gammel og dage gammel med og uden kliniske tegn på sygdom(murray 1989). Andre undersøgelser har vist at prævalensen og sværhedsgraden af læsionerne i den nonglandulære mucosa hos heste med ringe appetit, dårlig foderstand og mavesmerter var signifikant større end hos heste uden kliniske tegn(murray et al. 1989; Vatistas et al. 1994) Management Hos svin er det vist at nye former for management, overbelægning, miljøforandringer og transport er med til at fremme udvikling af mavesår(hammond et al. 1986) Dette er også tilfældet i et forsøg med heste udført af McClure et al. (2005), hvor der indgik 20 heste, som til at starte med ingen læsioner havde. Der var 10 kontrolheste, som mens forsøget stod på ikke undergik forandringer i management. 10 heste blev transporteret via trailer i 4 timer på dag 0 til en anden stald og opstaldet i individuelle bokse, fodret 2 gange dagligt og motioneret 2 gange dagligt, i ialt 3 dage. På dag 4 blev de transporteret tilbage til det oprindelige sted igen via trailer i 4 timer, og på dag 5 blev alle hestene undersøgt for mavesår igen. Der var signifikant højere frekvens hos de heste, der havde været opstaldet ude sammenlignet med kontrolhestene. Der var kun 2 af kontrolhestene, der havde udviklet hyperkeratose og rødmen af mucosaen, hvor der i den anden gruppe var 7 ud af 10, der havde forandringer. En kombination af transport og opstaldning i ikke kendte omgivelser samt let træning resulterede i en øget dannelse af læsioner på meget 32

34 kort tid. Ingen af disse faktorer alene, som hestene var udsat for, anses for at være fremmende for mavesår og kun i et forsøg udført af Murray and Eichorn (1996) er opstaldning blevet undersøgt, hvor det viste sig at opstaldning i bokse gav højere prævalens af læsioner end heste på fold. I dette forsøg blev stressfaktoren udgjort ved ændret ædeadfærd i forbindelse med opstaldning. Heste der er i kendte omgivelser har en fast rytme af cortisolkoncentration, som bliver afbrudt og forøget, når hesten tages ud af sine kendte omgivelser. Undersøgelser har dog vist, at værdierne falder til normale niveauer, når hestene er akklimatiserede. Hos mennesker har serum cortisolkoncentrationen vist sig at blive forøget ved fysiologisk stress og serum-cortisol hos heste er blevet brugt, som en indikator for stress. Serum cortisolkoncentrationerne hos fuldblodsheste i træning og på fold har umiddelbart vist sig at være de samme, men flyttes heste der er vant til at gå på fold til stald stiger serumcortisol inden for 48 timer(irvine and Alexander 1994; Vatistas et al. 1999b). Hos føl ses forhøjet serum-cortisol ved transport, bedøvelse, miljøskift, sygdom og pludselig fravænning(vatistas et al. 1999b) Ved fravænning bliver føllet stresset pga. den pludselige øgede kontakt til mennesker og evt. opstaldning i bokse, hvilket er en mulig årsag til mavesår(sandin et al. 1999). I forsøg af Sandin et al. (1999) viste det sig også at prævalensen af mavesår hos føl var størst i løbet af efteråret(jvf. afsnit 4.2.5) Træning Mavesår er meget udbredt hos fuldblods væddeløbsheste og forsøg har vist, at der er en højere frekvens og sværhedsgrad hos denne type heste med høj intensitet af træning sammenlignet med andre racer(hammond et al. 1986; Murray et al. 1989; Murray et al. 1996). Forskellige forsøg med væddeløbsheste har vist meget høje frekvenser af mavesår lige fra 82 % og til 100 %(Murray et al. 1996;Vatistas et al. 1994; Vatistas et al. 1999a) Forsøg udført af Murray et al. (1996) med 67 fuldblodsheste, nogle i træning og nogle lige kommet ud af et træningsforløb, viste at 93 % af væddeløbshestene havde mavesår. 100 % af de heste, der var i træning havde mavesår. 91 % af de heste, der havde mavesår ved første undersøgelse havde også ved anden undersøgelse, og de fleste viste sig at være 33

35 blevet værre. Læsioner blev sammenlignet mellem køn, løbshistorie og NSAID medicinering. På nær løbshistorie, var der ingen signifikans af de forskellige faktorer, hvilket betyder at der ingen effekt er af køn eller medicinering på sværhedsgraden af læsionerne. Til gengæld, var der i den nonglandulære region effekt af løbshistorie mellem heste, der var i intensiv træning, og heste der ikke var, men ingen effekt i den glandulære region. Resultaterne demonstrerede, at der ingen spontan healing fandt sted i den nonglandulære del, og at læsionerne blev værre i løbet af træningsforløbet(murray et al. 1996). Dette forsøg stemmer overens med forsøg udført af Hammond et al. (1986), som var et postmortem forsøg med 195 fuldblodsheste, hvor 66 % af alle hestene (pensionerede, sygemeldte og heste i træning) havde mavesår. Hos de heste, der lige var taget ud af intensiv træning, var der 80 %, der havde mavesår, hvilket var signifikant højere end de heste, der ikke havde været i træning i en måned eller mere (52 %). Undersøgelsen viste endvidere, at ældre heste (> 9 år) i træning, havde flere mere alvorlige læsioner (jvf. tabel 4.2) Der er mange forskellige faktorer, der er medvirkende til udviklingen af mavesår hos heste, men fodring og stress, både fysisk og psykisk, anses for at være de primære(hammond et al. 1986). Tabel 4.2 Sammenligning mellem heste der blev aflivet lige efter et træningsforløb(a), og heste der har restitueret sig i en periode(b). De to gruppera og B er yderligere underdelt i to forskellige alders grupper(hammond et al. 1986). 34

36 Derudover fandt Hammond et al. (1986) ud af, at heste der tages ud af træning allerede efter en måned har samme læsionsfrekvens, som heste der har haft længere periode med træningsfrihed. Dette kan forklares ved at balancen mellem de aggressive og beskyttende faktorer stabiliseres, samt at fodring af heste i intensiv træning, og heste der ikke trænes er meget forskellige. Heste i intensiv træning fodres typisk med mindre strukturfoder og mere kraftfoder, hvor det er modsat hos heste, der restituerer sig(hammond et al. 1986;Vatistas et al. 1999b). Undersøgelsen fra Hammond et al. (1986) understøttes af en undersøgelse udført af Murray et al. (1989), hvor 187 heste i alderen fra 1 til 24 år, blev undersøgt for mavesår. Ud af de 187 heste var 74 i væddeløbstræning. Resultaterne blev sammenholdt mellem heste med og uden kliniske tegn. De kliniske tegn var kronisk eller tilbagevendende kolik, nedsat appetit, dårlig foderstand eller diarré. Resultaterne viste, at der var signifikant forskel på heste med og uden kliniske tegn. Hos de heste med kliniske tegn var der 87 %, der havde mavesår, hvor der hos de heste uden kun var 37 % med mavesår. Sværhedsgraden var også værre hos de heste med kliniske tegn specielt omkring margo plicatus. De kliniske tegn forsvandt indenfor et par dage efter administrering af en H 2 antagonist, efterfulgt af betydeligt tiltag i vægt og forbedret foderstand. Hos de 74 heste i træning var både antallet og sværhedsgraden af læsionerne større. Alle hestene i træning med kliniske tegn havde mavesår, og 78 % af de heste i træning uden kliniske tegn havde mavesår. Denne forskel i antallet og sværhedsgraden af læsionerne hos heste i træning og heste ikke i træning, er forårsaget af en direkte effekt af motion på gastrisk fysiologi. For at motion resulterer i mavesår, skal der være en forøget mavesyresekretion eller forsinket tømning af ventriklen, som forårsager øget udsættelse for syre i den flerlagede pladeepithel(furr et al. 1994;Murray et al. 1989). De øgede prævalenser, der observeres hos heste i træning skyldes formentlig, at det øgede fysiske arbejde, medfører en forøgelse i den sympatiske aktivitet (jvf. Afsnit 4.1.1) Denne fysiske stresspåvirkning, der er forbundet med motion, har en direkte effekt på ventrikelfysiologien. Udover den øgede syresekretion, er der andre faktorer, der spiller ind. Øget intraabdominalt tryk under motion kan forårsage at ventriklen sammentrykkes 35

37 og presser indholdet og syren op i den nonglandulære del. Af samme grund vil selve fordøjelsen af foderet også hæmmes(furr et al. 1994;Hartmann and Frankeny 2003;McClure et al. 2005; Nieto et al. 2004) Nyere forsøg udført af Hartmann and Frankeny (2003) og Nieto et al. (2004) var ikke med fuldblods væddeløbsheste, men med almindelige rideheste udsat for forskellige former for motion og konkurrenceridning. Her var frekvensen af mavesår ikke så stor, som hos væddeløbsheste, men der var en tydelig højere frekvens af mavesår hos heste, der motionerede sammenlignet med heste, der ikke motionerede (Jvf. bilag 1 tabel 1.1). I forsøget af Nieto et al. (2004) var der 27 % af hestene med blødende mavesår efter et langdistanceridt, hvilket før er set hos mennesker i lignende udholdenhedsløb. Hos mennesker skyldes dette iskæmi, som er opstået pga. utilstrækkelig blodtilførsel og dermed manglende ilttilførsel i mucosaen, som fører til beskadigelse og blødninger. Dette kan også være tilfældet hos heste. 4.2 Fodring Hestens fordøjelse er indrettet således, at den fungerer bedst når ventriklen er ca.2/3 fyldt, og som tidligere beskrevet udskiller hestens ventrikel syre kontinuerligt gennem døgnet. Hvis hesten går på græs æder den ofte og dermed holder den hele tiden sin fordøjelse i gang og græsset har en buffereffekt på syren(falk-rønne et al. 2002;Murray 1992a; Murray 1997). Ifølge Murray (1997) er ph i ventriklen målt over 24 timer betydelig højere hos heste fodret med hø ad libitum sammenlignet med heste, der fodres med kraftfoder. Når heste fodres med kraftfoder reduceres grovfoderindtaget, tyggetid og motilitet. Dette medvirker til udvikling af mavesår ved at øge gastrin udskillelsen Den praktiske fodring af heste I det naturlige græsmiljø spiser heste mellem 10 og 15 timer om dagen, afbrudt af perioder med afslapning, søvn, drikke og motion(métayer et al. 2004). Denne adfærd blev ændret kunstigt, da hesten blev domesticeret og opstaldet i mindre bokse. Derudover bruges mange heste nu også som atleter. Heste i dag holdes meget på stald specielt i 36

38 vintermånederne og tvinges derfor til at tilpasse sig daglige rutiner med fastlagte fodringstider, hvor der tildeles kraftfoder og grovfoder, hvilket betyder længere perioder med faste(murray and Eichorn 1996). For at sikre en god fordøjelse bør hesten minimum æde 1 kg stråfoder pr. 100 kg legemsvægt dagligt. Når hesten har fri adgang til foderet, vil den æde 2-3 kg fodertørstof pr 100 kg levende vægt. Passagehastighed og foderets fylde sætter en øvre grænse for, hvor meget hesten kan æde, og derfor bør den have fri adgang til godt grovfoder. Dette giver en lang tyggetid og sikrer stor spytsekretion og at foderet blandes godt med spyttet(falk-rønne et al. 2002). Heste der fodres til vedligehold kan dække deres energi og proteinbehov ved at fodres med grovfoder samt et vitamin og mineraltilskud. Men højtydende heste har et stort energi og proteinbehov og dette kan ikke dækkes af grovfoderet alene, derfor tildeles de store mængder kraftfoder. Fodring med kraftfoder kan give problemer pga. det høje stivelsesindhold og lave fiberindhold. Forsøg har vist, at fodring med mere end 4 g stivelse/kg BW på engang giver metabolisk overbelastning og kan føre til acidose, kolik og laminitis pga. stor produktion af organiske syrer i tyktarmen(fombelle et al. 2004;Bailoni et al. 2006; Särkijärvi and Saastamoinen 2006). Der skal derfor findes en balance mellem energibehov til ydelse, og fiberindhold som giver tilstrækkelig tyggetid. Mellem 0-50 % af den daglige ration skal derfor bestå af kraftfoder afhængig af hestens energibehov(frape 2004). Forsøg udført af Lorenzo-Figueras et al. (2002) bestemmes den gastriske motilitet i den proximale del af ventriklen hos heste fodret med 2 forskellige mængder af kraftfoder(0,5 kg og 1 kg) og 2 forskellige mængder af hø(0,5 kg og 1 kg). For at det foder hesten har indtaget ikke øger det intraluminale tryk er motiliteten af den proximale del af ventriklen kontrolleret af en vago-vagal refleks, som får ventriklens væg til at afspænde eller slappe af når hesten synker. (jvf. Afsnit 2.3.3) De heste fodret med 1 kg hø viste sig at give betydelig større respons end for alle de andre mængder og fodermidler. Dette kan skyldes at større partikelstørrelse og større mængder giver en længere tyggetid og dermed et mere tydelig respons og afslapning af ventrikelvæggen(lorenzo-figueras et al. 2002). 37

39 4.2.2 Tyggetid Foderets struktur og bearbejdning har stor betydning for tyggetiden og fordøjelsen(smyth et al. 1989a). Et forsøg udført af Smyth et al viste at pelleteret og fintformalet foder ædes hurtigere end hø, da partikelstørrelsen i kraftfoderet er mindre. En lang tyggetid er afgørende for om hestens fordøjelsessystem fungerer tilfredsstillende. Tygningen har stor betydning for foderoptagelsen, da hvis foderet ikke tygges ordentligt kan få konsekvenser for fordøjelsen. Partiklerne skal have den rigtige størrelse, når de synkes, da de ellers kan give forstoppelse og nedsat foderudnyttelse(falk-rønne et al. 2002). Tabel 4.3 Tyggetid og spytproduktion ved forskellige foderrationer(falk-rønne 2002) Passagehastighed Forsinket ventrikeltømning eller nedsat motilitet kan forøge den tid, hvormed den nonglandulære mucosa er udsat for mavesaft og andre aggressive faktorer, der fører til mavesår. Derudover vil der være længere tid til fordøjelsesprocesserne, samt forlænget kontakt mellem chyme og gastrinreceptorer i den glandulære del(andrews and Nadeau 1999;Smyth et al. 1989b). Passagehastighed gennem hestens fordøjelsessystem er bedst beskrevet ved mean retention time (MRT). Passagetider af forskellige fodermidler afviger meget fra hinanden i de forskellige afsnit af fordøjelsessytemet. Passage gennem ventriklen og tyndtarmen er forholdsvis hurtig (i gennemsnit ca. 5 timer) hvor den i blind og tyktarmen 38

40 kan være i længere tid (i gennemsnit ca. 35 timer). Når der fodres restriktivt eller når partikelstørrelsen reduceres, øges MRT. Fodring med pelleteret foder reducerer ikke kun passagehastigheden, men giver samtidig en næsten ens passagehastighed af partikler og væske. Jo mindre partiklerne er, jo lavere er den frie andel af væske og jo mere homogent bliver ventrikelindholdet(moore-colyer et al. 2003;Weyenberg et al. 2006). At reducere partikelstørrelsen er ikke det samme som at reducere fiberlængden. Da forskellige snitlængder af ensilage (29,5cm og 6,8cm) blev undersøgt var den korteste MRT associeret med den korteste fiberlængde. Men da rajgræs/timothé blev undersøgt var der i samme forsøg ingen forskel mellem 18 cm og 5,3 cm. Et andet forsøg viste ingen signifikant forskel mellem passagetiden af hø og alfalfa, men hvis alfalfaandelen blev forøget øges passagehastigheden også. Hvilket sikkert er forårsaget af den reducerede fiberlængde af alfalfa sammenlignet med hø(moore-colyer et al. 2003;Weyenberg et al. 2006). Passagehastighed kan også påvirkes af plantens vandindhold. Forsøg har vist at passagehastigheden af hø sammenlignet med byghalm, alfalfa sammenlignet med halm samt frisk slået græs sammenlignet med hø, var hurtigere, hvilket antages at være på grund af større vandindhold(weyenberg et al. 2006) Faste Som før nævnt udskiller heste syre kontinuerligt gennem døgnet, derfor er faste en vigtig faktor i udviklingen af mavesår hos heste. Alvorlige mavesår i den nonglandulære mucosa kan udvikles meget hurtigt hos heste, der er blevet fastet pga. det sure miljø i ventriklen. En middel ph målt over 24 timer hos heste, der er fastende ligger på omkring 1,6 sammenlignet med heste, der har spist hø (3,1)(Campbell-Thompson and Merritt 1987;Murray 1992a;Murray et al. 2001;Murray and Eichorn 1996). Hos svin har man fundet, at faste i over 24 timer ødelægger den ph-gradient, der er mellem den proximale og distale del pga. tømning af ventriklen, hvilket er associeret med lav ph i både den proximale og distale del(argenzio 1999). 39

41 I forsøg udført af Murray and Eichorn (1996) fandt man dybe ulcerationer i den nonglandulære del efter 48 timers faste og endnu voldsommere efter 96 timers faste (jvf. Afsnit 3.1.1). Der er observeret blødende mavesår allerede efter 18 timers faste(murray et al. 1996). Sandin et al. (1999) fandt i en stor undersøgelse med 702 unge heste, 96 tilfælde af mavesår og yderligere 64 tilfælde med gastritis. Der var en stærk statistisk association mellem mavesår og intestinale, lever og oesophageale læsioner. Denne sammenhæng kan være pga. at disse sygdomme giver dårlig appetit og reduceret foderindtag, hvilket fører til øget syresekretion. Hesten har ingen galdeblære og galdesaften, der bruges ved nedbrydning af fedt og til neutralisering af mavesaften, bliver i stedet frigivet løbende til tyndtarmen fra leveren(falk-rønne et al. 2002). Under faste øges koncentrationen af galde i den nonglandulære del og dette skyldes en større blanding af ventrikelindholdet fra den glandulære del, men også en større reflux af galde fra duodenum. Som før nævnt øger en kombination af galdesalte og syre elektrolyttransporten over membranen i den nonglandulære region og fremmer derved erosioner og ulcerationer(argenzio 1999;Berschneider et al. 1999) Ædeadfærd og fodringsrutiner Opstaldning og fastlagte fodringstider, samt valg af fodertype kan medføre en ændring i ædeadfærd, da hesten i naturen vil æde i mange timer i døgnet(métayer et al. 2004;Murray and Eichorn 1996). Forsøg udført af Murray and Eichorn (1996) blev 14 heste delt op i to grupper, hvor 7 heste blev holdt på stald og 7 heste på fold. Da heste på fold typisk har normalt udseende mucosa, forsøgte man at give hestene på stald de samme fodringsvilkår, som hestene på fold ved at give dem ad libitum hø. Hypotesen var at opstaldning sammenlignet med, at gå frit på fold, kan have indflydelse på udvikling af mavesår, pga. ændring i ædeadfærd. Inden forsøgets start havde alle hestene gået på fold i mindst 60 dage. De heste, der gik på fold havde normal gastrisk mucosa på nær 3, som havde rødmen eller milde erosioner i den nonglandulære mucosa. Efter yderligere 7 dage på fold havde kun en hest en mild erosion i den nonglandulære del. Ud af de 7 heste, der blev holdt på stald var der 6 med læsioner af forskellig grad. En hest havde en mere 40

42 alvorlig læsion i den glandulære del. Læsionerne hos de heste der var på stald var signifikant værre end de heste på fold(jvf. tabel 4.4). Det blev ikke målt hvor meget hestene indtog af hø, men ved at give dem fri adgang til hø hele døgnet, fik de samme forhold, som gik de på fold. Hestene på stald bruger mindre tid på at spise og har derfor perioder med lavere ph i ventriklen. Dette blev vist i et forsøg udført af Murray and Schusser (1993) hvor ph blev målt hos heste der fik ad libitum hø. Middel ph en var 3.1, men i 30 % af tiden var ph < 2. Opstaldningen i sig selv kan derfor godt være en vigtig faktor i patogenesen af mavesår pga. ændring i ædeadfærd(murray and Eichorn 1996). Tabel 4.4 Grader af læsioner hos de heste der undergik 7 dage på fold og 7 dage på stald(murray and Eicchorn 1996). I et forsøg udført af Sandin et al. (1999) om mavesår hos føl, viste det sig at mavesår også er afhængig af sæsonen. Om sommeren havde kun 9 % af føllene mavesår, mens de i efteråret havde 14 %, 17 % og 35 % i hhv. september, oktober og november måned. Totalt blev der fundet flest mavesår i forårs månederne (40 %). De høje frekvenser af mavesår hos føllene om efteråret kan skyldes den tid de bruger på at æde er kortere, hvor de om sommeren patter og græsser kontinuert. Foderet i ventriklen vil sammen med spyt medvirke til højere ph(hammond et al. 1986). I fravænningsperioden om efteråret og vinteren tilbringer føllene mere tid på stald og har faste fodringstider, hvilket betyder at der ikke længere er mulighed for at patte eller græsse. Dette kan betyde at ventriklen er mere eller mindre tom i perioder i løbet af døgnet, og dermed er mucosaen mindre beskyttet(sandin et al. 1999). 41

43 Hesten er et vanedyr, og hvis den daglige rutine bliver ændret, kan hesten blive stresset. Heste på stald der fordres restriktivt med grovfoder, er mere sultne og har højere aggressions- og stressniveau end heste på stald med fri adgang til grovfoder. For at mindske stressniveauet, hæve ph i ventriklen og øge foderudnyttelsen er det en god idé at give grovfoderet før kraftfoderet(falk-rønne 2002) Partikelstørrelse, formalingsgrad og stivelsesindhold Foderrationens størrelse og forarbejdning påvirker, hvor lang tid foderet opholder sig i ventriklen, og dermed også patogenesen af mavesår. Effekten af fibre på tømning af ventriklen er ikke konsekvent i forskellige forsøg. Det er vist at højt indhold af fibre hæmmer tømning af ventriklen hos mennesker og rotter, men har ingen effekt på hunde og svin(métayer et al. 2004). I et andet forsøg af Guerin et al. (2001) med svin er det derimod vist at typen af fibre har vist en effekt. Hvedeklid, som har et højt indhold af uopløselige fibre, viste sig i dette forsøg at tømmes hurtigere end rødbedemos, som har et højt indhold af opløselige fibre. Forsøg udført af Métayer et al. (2004) hvor 5 vallakker blev fodret med 3 forskellige fodertyper og mængder og gik ud på om mængde og stivelsesindholdet påvirker tømning af ventriklen. To af fodermidlerne blev testet mod det tredje. Der blev sammenholdt foder med samme indhold af stivelse, men forskellig mængde mod hinanden (SmHS vs. LgHS) og foder med samme mængde, men forskellig indhold af stivelse mod hinanden(smhs vs. SmLS). Forsøget viste, at ventriklen tømtes hurtigere ved SmLS foderet, som havde højere fiberindhold i forhold til SmHS og LgHS(Jvf. figur 4.1). Maksimale hastigheder for tømning ændrede sig ikke signifikant mellem de forskellige måltider af samme mængde. 42

44 Figur 4.1 Kurver for tømning af ventriklen for de 3 test diæter kon- Sumeret af 5 heste. SmHS er den solide linie, SmLS er den prikkede Linie, LgHS er den afbrudte linie(métayer et al. 2004) Hos slagtesvin er der påvist sammenhæng mellem sår i spiserørsdelen dvs. den nonglandulære del og foderets partikelstørrelse, og mange undersøgelser har vist at fodring med fintformalet foder disponerer for mavesår. Forsøg med slagtesvin, hvor halvdelen fik hvede og byg groftformalet og den anden halvdel fintformalet, viste en signifikant forskel i antallet og sværhedsgraden af læsioner. De slagtesvin, der var fodret med groftformalet korn havde næsten ingen læsioner og dem der var fodret med fintformalet korn havde næsten alle læsioner af forskellig grad. Pelletering af foderet har den fordel, at foderet fintformales, men støver ikke. Fodring med pelleterede fodermidler virker også mavesårsdisponerende, men hvorvidt effekten af pelleteringen kan tilskrives den medfølgende reduktion af partiklernes størrelse eller om der også er tale om en effekt af opvarmningen, der finder sted under pelleterings processen, er ikke afklaret (Christensen 1998;Eisemann and Argenzio 1999;Nielsen and Ingvartsen 2000;Wondra et al. 1995). Den egentlige årsag til, at fintformalet foder giver mavesår i den nonglandulære del, er en medfølgende øget syrepåvirkning af pladeepithelet her, idet pladeepithelceller let ødelægges ved ph-værdier under 3,5. Ventrikelindholdet bliver løst og tyndtflydende og den bløde/flydende konsistens medfører at den naturlige lagdeling af maveindholdet ikke kan finde sted. Dette bevirker, at den ph gradient på 5-6 og 2-3, der normalt er mellem 43

45 den nonglandulære del og den glandulære del, ikke kan opretholdes. Dette giver en ensartet ph i ventriklen på ca. 3-4, som ødelægger slimhinden i den nonglandulære del (Wondra et al. 1995;Christensen 1998;Andrews and Nadeau 1999;Nadeau et al. 2000). Fysiologiske forskelligheder mellem arter, kan gøre det svært at bruge resultater fra f.eks. forsøg med svin til sammenligning med heste(coenen 1990). Nogle kornarter såsom hvede og rug er ikke velegnet til heste, da de støver meget og klistrer sammen i ventriklen og i tyktarmen og kan give kolik(falk-rønne et al. 2002). Derfor vil der være usikkerhed om, hvorvidt resultater på svin og mennesker med disse kornarter kan sammenlignes direkte på heste(coenen 1990;Métayer et al. 2004) Tørstofindhold Med stigende tørstofindhold stiger også energiindholdet i afgrøden. Der går derfor færre kg foder/fe, når der er mindre vand i afgrøden(falk-rønne et al. 2002). I den nonglandulære del af ventriklen starter den mikrobielle nedbrydning af foderet, da der i denne region er højere ph, hvilket kræves til denne proces. Hvis tørstofindholdet er meget højt i foderet vil ph i ventrikelindholdet forblive høj og dermed hæmmes den mikrobielle aktivitet ikke og forgæring bliver meget stor, hvilket kan føre til kolik. En fin partikelstørrelse og et højt tørstofindhold i ventriklen besværliggør mavesyrens indtrængen i chymus, på grund af den nedsatte blanding af de to komponenter, samtidig med, at det giver ventrikelindholdet en forøget bufferkapacitet mod syren(coenen 1990;Métayer et al. 2004). Forsøg udført af Coenen (1990) med 48 ponyer skulle der undersøges om der var relation mellem forekomst af mavesår og type af foder. Der blev fodret med hø, der indeholdt 104g råprotein/kg tørstof og 328 g råfibre/kg tørstof, eller et fuldfoder, der indeholdt 128g råprotein/kg tørstof og 175g råfibre/kg tørstof, i mindst 14 dage. Der udfodres 18g tørstof/kg BW/dag og efter de 14 dage blev ponyerne slagtet og undersøgt for mavesår. I gruppen, hvor der fodres med hø fandt man ingen mavesår, men i gruppen der blev fodret med fuldfoder fandt man mavesår i den nonglandulære del i nærheden af margo plicatus. 3½ time efter indtaget foder, var det procentvise tørstofindhold i ventrikelindholdet større 44

46 hos de ponyer, der var fodret med hø, men 12 timer efter var det lige modsat. Derudover blev der observeret en ph på 3,83 hos de ponyer, der blev fodret med hø og en ph på 4,87 hos de ponyer, der blev fodret med fuldfoder. Dette kan indikere at det ikke kun er partikelstørrelsen, der har indflydelse på udvikling af mavesår(coenen 1990). Ifølge Meyer et al. (1975) vil der være mindre tørstof tilbage i ventriklen efter et måltid med grovfoder i forhold til et måltid med kraftfoder. Et måltid med 1 kg hø eller 1 kg pelleteret korn vil resultere i et tørstofindhold i ventriklen på henholdsvis 211 og 291g/kg. Ved et måltid på op til 2,5 kg pelleteret korn kan tørstofindholdet komme op på omkring 400g/kg. Ventrikeltømningen svarer ikke til den hastighed, hvormed tørstoffet hober sig op, og eftersom korn ofte fortæres hurtigere end hø, og med lavere spytsekretion, vil ventriklens tørstofindhold være højt efter store måltider med korn. 6 timer efter fodring med et koncentreret måltid, hvor der tildeles 0,4 % af kropsvægten, vil der stadig være % tilbage i ventriklen. Ventrikelindholdets ph-værdi vil herefter ligge på 5,6-5,8 i 2-3 timer efter fodring Calciums indflydelse på ventrikel ph Fodermidler med højt calciumindhold kan hæmme syresekretionen i ventriklen(nadeau et al. 2000). Forsøg udført af Nadeau et al hvor seks 7 års hopper fik målt ph, VFA koncentrationer og laktat koncentrationer i ventrikelindholdet, samt bestemt antal og sværhedsgrad af gastriske læsioner, efter i en periode at være fodret med bromegrasshø eller alfalfahø/korn. Det viste sig at alfalfahø/korn gav betydelig højere ph indenfor de første 5 timer efter udfodring sammenlignet med bromegrasshø. Koncentrationen VFA var betydelig større i mavesaften og antallet samt sværhedsgraden af gastriske læsioner var betydelig mindre hos heste fodret med alfalfahø/korn. Den betydelige højere ph hos de heste fodret med alfalfahø/korn kan skyldes det høje calcium og proteinindhold i dette fodermiddel sammenlignet med bromegrasshø. Alfalfahø/korn indeholder 14,4 mg Ca 2+ /g tørstof, hvor bromegrass indeholder 7,4mg Ca 2+ /g tørstof. Forsøg med rotter har vist at højt indhold af calcium i foderet hæmmer syresekretionen og kan være årsag til den høje ph op til 5 timer efter fodring. Effekten af calcium i alfalfahø/kornet kan være et resultat af øget calciumabsorption, hvilket fører til øget koncentration af ekstracellulær calcium, 45

47 som derefter fører til øget influx af calcium i celler involveret i gastrisk syre sekretion så som parietal og G-celler. En høj koncentration af calcium i parietalcellerne kan reducere camp koncentrationen og dermed inhibere mavesyresekretionen(fisher et al. 1990;Nadeau et al. 2000). Figur 4.2 Middel ph-værdi i mavesaften målt hos 6 heste blev fodret med hhv. alfalfahø/korn (a) eller bromegræshø (b) (Nadeau et al. 2000) Figur 4.2 viser at ph en hos de heste fodret med bromegrasshø faldt meget indenfor de første 5 timer, hvorefter den stiger, hvor ph en hos de heste fodret med alfalfalucernehø/korn falder gradvist og forbliver lav i op til 12 timer efter fodring. Diæter med højt Ca 2+ -indhold hæmmer mavesyresekretionen kort tid efter fodring, men kan efterfølgende være skyld i hypersekretion af mavesyre. Denne efterfølgende virkning i form af hypersekretion er rapporteret i andre arter efter indtaget foder eller tilskud med højt Ca 2+ -indhold, og kan også være gældende for heste. Kontinuerlig fodring eller fodring i intervaller på 5-6 timer kan hjælpe til, at buffe syren og hæve ph en ventrikelindholdet, hvilket med fordel kan forhindre mavesår i den nonglandulære del(murray and Eichorn 1996;Nadeau et al. 2000) Proteiner Højt proteinindhold(14-17 % råprotein) i fodermidler har hos kvæg vist sig at øge bufferkapaciteten i vommen(haaland et al. 1982). Dette kan ifølge Nadeau et al. (2000) også gøre sig gældende hos heste. De to fodermidler anvendt i dette forsøg bromegræshø og alfalfahø/korn indeholdt, 14 % råprotein i alfalfahøet og 21 % råprotein i kornet, og 46

48 kun 8 % råprotein i bromegræshø. Det viste sig at alfalfahø/korn diæten gav en gennemsnitlig højere gastrisk ph end bromegræshø diæten(jvf. figur 4.2). Det høje proteinindhold har måske resulteret i en stor bufferkapacitet og dermed hævet ph i ventrikelindholdet. Andre forsøg har vist at protein i foder kan virke som buffer mod syre og spiller en vigtig rolle i udvikling af mavesår samt beskyttelse af mucosaen(frank et al. 2005; Hammond et al. 1986;Nadeau et al. 2000) Organsiske syrer Grovfoder og kraftfoder indeholder mange forskellige typer af kulhydrater og i varierende mængder. Grovfoderet indeholder primært tungtfordøjelige kulhydrater så som cellulose og hemicellulose, og kraftfoderet indeholder primært letfordøjelige kulhydrater så som stivelse og sukker(falk-rønne et al. 2002). Disse kulhydrater kan blive forgæret af bakterier til VFA og SCFA som beskrevet i afsnit Cellevægsstofferne fremmer produktionen af acetat, hvor stivelse og sukker fremmer produktionen af propionat og butyrat. Ventriklen har en begrænset kapacitet til forgæring af kulhydrater, som afhænger af ph, partikelstørrelse og tørstofindhold(métayer et al. 2004;Nadeau et al. 2000;Nadeau et al. 2003a;Nadeau et al.2003b). Nadeau et al. (2000) undersøgte effekten af to forskellige fodertyper på udviklingen af mavesår. De to fodermidler var alfalfahø/korn og bromegræshø og koncentrationen af VFA og SCFA var højest 2-6 timer efter fodring og blev lavere efterhånden, som foderet tømtes ud af ventriklen. VFA koncentrationen var generelt < 20mmol/L i ventrikelindholdet, som stemmer overens med resultater fra forsøg med svin. Alfalfahø/korn diæten resulterede i en signifikant højere acetatkoncentration sammenlignet med bromegrashø. Dette skyldes, at der er flere forgærbare kulhydrater i alfalfahø/korn diæten end, der er i bromegræshø. Propionatkoncentrationen var lav i dette studie, men højere i alfalfahø/korn diæten sammenlignet med bromegræshø. Hos svin er propionatkoncentrationen reciprok med acetatkoncentrationen, hvilket også kan være tilfældet hos heste. Butyratkoncentrationen var også lav i dette forsøg, men lige efter fodring var koncentrationen signifikant højere hos de heste, der blev fodret med 47

49 bromegræshø. Hvilket modsiger resultater fra et andet forsøg, hvor hestene ikke producerede butyrat efter at være fodret med græshø. I et andet forsøg udført af Nadeau et al. (2003b), hvor gastrisk væv fra 13 heste blev brugt in vitro til at identificere effekten af saltsyre, valerianesyre og VFA på patogenesen af mavesår i den nonglandulære del. Der var 6 ud af de 13 heste, der havde mavesår og gennemsnits sværhedsgraden lå på 1,8 med en skala fra 0-3. Analyse af resultaterne viste at inkubation med valerianesyre ved ph 1,5 eller 4,0, gav større funktionelle og histopatologiske ændringer i den nonglandulære mucosalebarriere, sammenlignet med inkubation med acetat, propionat og butyrat ved samme ph-værdier. Valerianesyre fremmede funktionel mucosal skade ved, at hæmme natriumtransporten og mindske vævets modstand mod syre samt ved, at forøge vævets permeabilitet. Dette medfører cellehævelser i alle lag af den nonglandulære mucosa (jvf. figur 4.4) Dette stemmer overens med et andet forsøg udført af Nadeau et al. (2003a) hvor effekten af VFA s påvirkning af patogenesen af mavesår i den nonglandulære mucosa, blev undersøgt. I dette forsøg viste inkubation af VFA også at hæmme natriumtransporten og dermed fremme patogenesen af mavesår. Figur 4.3 Histologisk tværsnit af den nonglandulære mucosa, hvor der ses en normal udseende mucosa efter behandling med normal Ringer s solution (NRS) ved ph 7,0. (SM= submucosa, SB=stratum basale, SS= stratum spinosum, 48

50 ST= stratum transitionale, SC= stratum corneum) (Nadeau et al. 2003b). Figur 4.4 Histologisk tværsnit af den nonglandulære mucosa, hvor der ses cellulærhævelse omkring SC, ST, SS og SB. (SC=stratum corneum, ST= stratum tranitionale, SS= stratum spinosum, SB=stratum basale) (Nadeau et al. 2003b) Fedt/olie Olie bruges ofte som energitilskud og er i mange tilfælde brugt til, at give hesten en flottere pels. Forsøg på mennesker og rotter har gennem olietilskud vist, at have en antiulcer effekt ved, at stimulere PGE 2 -sekretionen og dermed hæmme syresekretionen(cargile et al. 2004; Frank et al. 2005) I et forsøg udført af Cargile et al. (2004), blev der undersøgt om fodertilskud i form af majsolie, kan påvirke syresekretionen i ventriklen hos ponyer. Forsøget viste, at tilskud i form af olie øgede PGE 2 -sekretionen og hæmmede syresekretionen. Ponyerne blev ikke undersøgt for mavesår, men in vitro forsøg har vist, at dannelse af mavesår ikke sker i mere basisk miljø. I et andet forsøg udført af Frank et al. (2005) var hypotesen, at fodertilskud med forskellige olietyper har en hæmmende effekt på VFA produktionen og dermed hæve ph og forhindre udvikling af mavesår. Der blev brugt 8 hopper og 3 forskellige olietyper, majsolie, renset risolie og ikke renset risolie. Hopperne var alle opstaldet i bokse og 49

51 fodret med store mængder kraftfoder. Grovfoder blev udfodret efter kraftfoder for, at efterligne den typiske situation i mange stalde. Tilskud med olie havde i dette forsøg ingen effekt på ventrikelindholdets ph, da kraftfoder har en effekt på den gastriske ph, som tilskudsolier ikke kan påvirke. I forsøget med ponyer, blev der kun fodret med hø og ikke kraftfoder, hvilket kan være årsagen til at olien havde en signifikant effekt. Dette område omkring olier, som forebyggende behandling af mavesår er stadig meget nyt og flere forsøg med evt. større dosis og frekvens er nødvendig for en endelig konklusion(frank et al. 2005) Påvirkning af gastrin Mavetarmkanalens fordøjelse, absorption, sekretion og motilitet er formidlet af neurohormonal respons på fodring og tilstedeværelsen af fordøjelige biprodukter i næringskanalen. Gastrin er det eneste hormon, som direkte stimulerer syresekretionen i den gastriske mucosa(smyth et al. 1989a;Smyth et al. 1989b). I 2 forskellige forsøg udført af Smyth et al. (1989) blev der i det ene brugt 6 heste fodret med 4 diæter, for at finde effekten af forskellige diæter på gastrinsekretionen i serum. De 4 diæter bestod af hø, pelleteret fuldfoder, et fuldfoder med højt indhold af sukker (sweetfeed) og sweetfeed/hø. Der var kun en lille ændring i gastrinkoncentrationen efter fodring med hø, derimod fodring med pelleteretfoder og sweetfeed, som indeholder flere næringsstoffer og har mindre partikelstørrelse, gav en signifikant stigning i gastrinkoncentrationen(jvf. figur 4.5). Fordi ventriklen fungerer, som en osmotisk regulator af chyme, der bevæger sig ind i tarmen, kan foder med mindre partikelstørrelse være skyld i forsinket tømning af ventriklen. Dette forlænger den tid foderet er i ventriklen og dermed den tid, der er kontakt med receptorer for gastrinsekretion. Gastrinkoncentrationen varierede også afhængig af den tid, hesten var om at æde foderet. Disse resultater indikerer derfor, at gastrin og dermed muligvis også mavesyresekretionen i høj grad, er påvirket af sammensætning og den tid det tager for hesten, at æde foderet. 50

52 Figur 4.5 Middel postprandial serum gastrin koncentrationer hos 6 voksne heste fodret med 4 forskellige Diæter i en periode på 60 dage(smyth et al 1989a) I det andet forsøg var det 6 føl, der fik undersøgt gastrinkoncentrationen i serum postprandial, da de var 1 dag, 1 uge, 1 måned og 3 måneder gamle. Her viste det sig, at gastrinkoncentrationen steg ved 1 dag, 1 uge og 1 måned, men med den største sekretion ved 1 dag(jvf. figur 4.6). At der ingen signifikant forskel var i sekretionen af gastrin postprandial efter 3 måneder, kan være forårsaget af modning af G-cellefunktion, ændring i gastrinmetabolisme og udskillelse samt ændringer i gastrisk motilitet efterhånden, som føllet bliver ældre(smyth et al. 1989a;Smyth et al. 1989b). 51

53 Figur 4.6 Middel serum gastrin koncentration hos de 6 føl hvor den højeste koncentration fandtes hos føl 1 uge gammel(smyth et al 1989b) Påvirkning af pepsin Regina et al. (1999) fandt en højere koncentration af pepsin i den nonglandulære mucosa hos svin fodret med fintformalet/pelleteret korn sammenlignet med grovkorn. Pepsinogen sekreres fra den glandulære del af ventriklen, og der vil derfor være en sammenblanding af ventrikelindholdet mellem den nonglandulære og den glandulære region for, at pepsinogen/pepsin kan være til stede i den nonglandulære del. Som det fremgår af figur 4.7 var koncentrationen af pepsin højere i den nonglandulære region hos svin fodret med fintformalet/pelleteret korn i 6,8 og 12 timer efter udfodring. 52

54 Figur 4.7 Pepsin koncentration i den proximale del af maveindholdet som funktion af tid efter udfodring hos svin fodret med finformalet og pelleteret( ) eller groftformalet foder( )(Regina et al. 1999) Dette resultat indikerer et mere tyndtflydende ventrikelindhold, som kan være skyld i den øgede blanding mellem regionerne. Derudover vil foderet efterhånden miste sin buffereffekt og ph vil blive lavere. Pepsins skadelige effekt øges idet pepsin aktiveres ved lav ph-værdi(regina et al. 1999) 4.3 Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) Mavesår er en almindelig toksisk effekt af NSAID medicinering hos heste. Den formåede mekanisme, hvormed NSAID fremmer patogenesen af mavesår er gennem at reducere blodgennemstrømningen, stimulere mavesyresekretionen og hermed også pepsinsekretionen samt at hæmme bikarbonat- og mucussekretionen i den glandulære del. Derudover hæmmes enzymet cyclo-oxygease, som leder til nedsat prostaglandin medieret beskyttelse, og resulterer i vasokonstriktion og iskæmi(jvf figur 4.8). Mavesår forårsaget af NSAID medicinering dannes primært i den glandulære del(andrews and Nadeau 1999;Brown et al. 1985;King and Gerring 1989;Meschter et al. 1990;Murray et al. 1996;Vatistas et al. 1999b). 53

55 Figur 4.8 Metabolismeveje for arakidonsyre, der viser forskellige måde hvorpå NSAID s kan blokere cyklooxygenase-systemet, der normalt danner de endoperoxider PGG 2 og PGH 2, og herefter prostaglandinerne(king and Gerring 1989). NSAID s var ikke en faktor i den høje prævalens af mavesår i et forsøg udført af Vatistas et al. (1994) og heller ikke i et forsøg udført af Hammond et al. (1986), men dette udelukker ikke, at NSAID har en fremmende effekt på patogenesen af mavesår hos heste. Det antyder blot, at der er andre faktorer, der er mere dominerende(murray et al. 1996). I et forsøg udført at Meschter et al. (1990) blev Phenylbutazone, som er et NSAID, administreret intravenøst dagligt til 12 heste. Phenylbutazon er toksisk for heste, når det administreres intravenøst med så høje dosis, som i dette forsøg. Den anbefalede dosis var 8,8 mg/kg BW og der blev givet 13,46 mg/kg BW. 4 heste blev aflivet efter hhv. 24, 48, 72 og 96 timer efter indsprøjtning og 8 heste blev holdt, som kontrol. Efter 24 timer blev der observeret små erosioner i den pyloriske del og med tiden blev de værre. Erosionerne blev karakteriseret som dødt overflade epithelvæv, blæredannelse i subepithelet, vævshenfald i lamina propria, nedbrydning af overflade kapilærer og mikrothrombrose af kapilærerne i den pyloriskemucosa(jvf. figur 4.9). 54

56 Figur 4.9 Der viser hvor erosionerne efter NSAID-medicinering typisk blev fundet(meschter et al. 1990). Selvom phenylbutazon normalt anses for at være en prostaglandin eller cyclo-oxygenase inhibitor, viser dette forsøg, at phenylbutazon godt kan skade celler gennem ikkeprostaglandinmedierede veje. Da phenylbutazon primært virker i karrenes endothel 9 og har en stimulerende effekt på kontraktioner i ventriklen samt hæmmer cirkulation i ventrikelmucosaen, fører dette til blødninger og iskæmi. På grund af den lave pka i phenylbutazon akkumulerer den i sure miljøer, så som hestens ventrikel. Det er derfor antaget, at det mucosale kapilærepithel er det første phenylbutazonen har kontakt med og dette vil føre til erosioner(king and Gerring 1989; Meschter et al. 1990;Murray 1999). NASID s fremmer ikke kun dannelsen af mavesår, men har også en hæmmende effekt på healingen af tilstedeværende mavesår. Dette sker gennem inhibering af vækstfaktorer og celledeling og dermed en nedsat angiogenese og langsom modning af granulationsvævet(murray 1999). 4.4 Kolik Hos heste ses læsioner i den nonglandulære mucosa, som følge af reflux af ventrikelindholdet i forbindelse med faste, men kan også være som følge af den udvidelse 55

57 af ventriklen, som opstår i forbindelse med kolik. Denne udvidelse svækker tømning og forlænger den tid foderet opholder sig i ventriklen. Heste med kolik har ofte mavesår, som følge af nedsat appetit og fødeindtag(andrews and Nadeau 1999;Berschneider et al. 1999;Morris et al. 1989;Murray 1992a). Kolik kan i alvorlige tilfælde føre til mavesår, men omvendt kan mavesår også resultere i kolik. Den postoperative kolikhest er således udsat for flere, for mavesår ætiologiske betydende faktorer, samtidigt. Et forudgående sygdomsforløb, en operation og intensiv behandling kan være en stor stresspåvirkning og dermed en medvirkende faktor til udvikling af mavesår. I forbindelse med kolik, er der ofte forsinket tømning og reflux af ventrikelinholdet. Derudover behandles heste med kolik ofte med NSAID s(andrews and Nadeau 1999;Morris et al. 1989;Murray 1992a;Sandin et al. 1999). Kolik udgør et af de tydelige kliniske symptomer på mavesår(murray et al. 1989;Murray 1989). Murray et al. (1989) fandt at 87 ud af 187 heste havde kliniske problemer i form af tilbagevendende eller akut kolik, og der blev fundet signifikant flere mavesår hos de heste med klinisketegn. I et forsøg udført af Vatistas et al. (1999c) var der 166 heste med mavesår og kun 6 heste, der havde kliniske tegn i form af kolik før undersøgelsen. En tredje undersøgelse udført af Murray (1992b) blev 111 heste med forhistorie med kolik undersøgt og fandt, at 91 (82 %) havde mavesår, primært i den nonglandulære mucosa og kun 12 heste i den glandulære mucosa. Phenylbutazon var tildelt til kun 6 af hestene i mindst 4 dage. Mavesår var fastslået som årsagen til kolik ved 31 af de 111 heste i undersøgelsen, og mistænkt som den primære årsag i 26 andre heste(murray 1992b). I Sandin et al. (1999) var der en signifikant sammenhæng (p<0,001) mellem mavesår og kolik. Det kunne dog ikke antages om mavesåret var den primære årsag til kolik eller omvendt. 4.5 Andre faktorer Mange mennesker med mavesår har vist at have nedsat syresekretion sammenlignet med andre mennesker. Dette viste sig at være forårsaget af skadede kirtler på grund af en Helicobacter pylori infektion. H. pylori har flere virulente faktorer, der direkte skader 56

58 den gastriske mucosa, og som skaber en betændelsestilstand, som videre skader vævet. H. pylori har hidtil været anset for den primære årsag til mavesår hos mennesker, men er endnu ikke blevet identificeret hos heste. Dette skyldes, at de fleste mavesår hos heste findes i den nonglandulære region og bakterien skader primært i den pyloriske del. Derudover ses de fleste læsioner i den glandulære mucosa, hos både føl og voksne heste, ikke i forbindelse med iøjnefaldende inflammatorisk respons, som det ses hos mennesker med H. pylori infektion(murray 1999). Candida arter forårsager også infektioner og er ofte set i forbindelse med mavesår hos føl og svin, men eftersom organismen ofte findes i tarmfloraen, er der sikkert tale om en sekundær infektion på grund af ødelagt epithel(hammond et al. 1986). Andre organismer så som rotavirus, Campylobacter arter, Clostridium arter eller Escherichia coli er blevet fundet hos føl med mavesår, hvor der samtidig var kliniske tegn i form af diarré. Da mange af disse organismer også er fundet i sunde og raske føl, menes de ikke at have en afgørende betydning. Andre potentielle ætiologiske faktorer inkluderer indtagelse af fremmedlegemer, ødelæggelse forårsaget af migrerende parasitter og øget endogent og exogent corticosteroider(becht and Byars 1986). Infektioner i ventriklen med Gasterophilus spp. har traditionelt været anset for at en af de primære årsager til mavesår hos heste, men er for nylig blevet konkluderet ikke at være vigtig i ætiologien af ulcerationer eller erosioner(sandin et al. 1999;Sweeney 1990). Dette stemmer overens med flere forsøg, men bl.a. et udført af Sweeney (1990), hvor det blev konkluderet at fluelarven ingen rolle spiller i ætiopatogenesen af mavesår hos heste. I midten af 80 erne startede man i Sverige behandling med antiparasitisk middel, hvorefter infektioner med Gasterophilus spp. blev mere sjældent. Derimod så man en stigning i forekomsten af mavesår, hvorfor man ikke tillægger Gasterophilus spp. nogen betydning(sandin et al. 1999). 57

59 5 Diskussion Patogenese og ætiologi afsnittene beskriver de forskellige faktorer, der er med virkende til dannelsen af mavesår, og der er tale om multifaktorielle mekanismer og årsagsforhold. Nogle faktorer er mere eller mindre enkeltstående, men de fleste er indbyrdes afhængige. Der er mange forskellige definitioner på stress og de primære er nævnt i dette projekt, metabolisk stress, sygdomsrelateret stress, psykisk stress og fysisk stress. I forbindelse med sygdom, fandt Murray (1989) at der var en klar sammenhæng mellem klinisk sygdom og mavesår, hvilket tyder på at der er en effekt af sygdomsrelateret stress på patogenesen af mavesår. Der ses en signifikant forskel i dannelsen af læsioner i den glandulære region hos klinisk syge føl. Derimod ses der ingen signifikant forskel i dannelsen af læsioner i den nonglandulære region, hos klinisk syge føl. Undersøgelsen blev foretaget ved gastroendoskopi og ikke ved slagtning og histologisk undersøgelse af ventriklen. Undersøgelsen og prævalensen kunne herved være mere præcis. Derudover var der mange forskellige racer i forsøget, bl.a. en del fuldblodsføl, men også nogle lidt mere tunge racer som f.eks. Quaterføl. Der blev ikke foretaget en undersøgelse af en mulig effekt af race på prævalensen af mavesår. Forsøg har vist, at prævalensen af mavesår hos fuldblodsheste i træning er større end hos andre racer, hvorfor det kunne være interessant at undersøge en sammenhæng hos føl også. Derfor mener jeg, der i dette forsøg kan være andre faktorer udover sygdomsrelateretstress, medvirkende til den høje prævalens af mavesår. Murray et al. (1989) udførte endnu en undersøgelse med heste og opdelte dem i asymptomatiske og symptomatiske. Igen her blev der udført gastroendoskopi og ikke slagtning og histologisk undersøgelse, men i dette tilfælde kan det diskuteres, hvorvidt det kan forsvares at aflive klinisk raske føl. Selvom de præcise symptomer ikke beskrives i forsøget og der er tale om mange heste i forskellige aldre (1-24 år) blev det vist, at der var signifikant flere læsioner i den nonglandulære region hos heste uden kliniske tegn. Undersøgelsen inkluderede ikke en beskrivelse af sammenhæng mellem hestenes alder og prævalensen af mavesår. Et sygdomsforløb kan have stresset hestene i en sådan grad, at 58

60 de har nedsat fødeindtag, hvilket er af stor betydning for udviklingen af mavesår. Derfor mener jeg, at der godt kan være en sammenhæng mellem kliniske tegn og mavesår afhængig af symptomerne og varigheden af forløbet, hvormed hesten har vist utilpashed. Staldforhold og management er en vigtig faktor for udvikling af mavesår, da forsøg har vist at opstaldning alene kan være en stresspåvirkning. I forsøget udført af Murray and Eichorn (1996) fandt man at heste på græs, havde normalt udseende mucosa, og hestene på stald havde signifikant flere læsioner. Det blev konkluderet at hestene på fold ikke havde læsioner pga. en konstant højere ph i ventriklen. Denne konklusion blev draget uden, at ph en i ventriklen hos hestene på fold, blev målt. Det er nødvendigvis ikke en høj ph forårsaget af kontinuerligt fødeoptag, der er den afgørende faktor, men at der kan være en faktor i græs, som ikke er til stede i hø, der kan være af afgørende betydning for syresekretionen eller beskyttelse af mucosaen. Denne faktor kan ligeledes have haft betydning i forbindelse med opstaldningens indflydelse på dannelsen af mavesår, som man antog, var forårsaget af ændret ædeadfærd. Denne konklusion blev foretaget på baggrund af et forsøg udført af Murray and Schusser (1993), hvor der blev vist en ændret ædeadfærd, og som resultat var ventriklens ph mindre end 2 i 30 % af målingerne over et døgn, hos heste med ad libitum adgang til hø. Der ses altså en ændret ædeadfærd hos heste der er opstaldet. Sandin et al. (1999) fandt også ændret ædeadfærd, og højere prævalens hos heste opstaldet, men i dette tilfælde tror jeg prævalensen kan tillægges en evt. faktor i græs, der ikke er i hø, eller den øgede stresspåvirkning, der er i forbindelse med tilvænning til et nyt miljø. McClure et al.(2005) fandt ud af at transport, opstaldning i fremmed miljø og let træning gav en højere prævalens af mavesår, end heste på fold, uden miljøskift og uden træning. Den øgede prævalens, menes af forfatterne, at være forårsaget af forøget mavesyresekretion og længere opholdstid for syren i ventriklen, men ingen målinger blev foretaget, om dette var tilfældet. Derudover gik man ud fra at transport i trailer, ligesom træning på løbebånd, giver øget intra-abdominalt tryk, og derfor medvirker til blandingen af ventrikelindholdet, og dermed en lavere ph i ventriklen. Men dette var, der heller ikke lavet nogen målinger på. Jeg mener, der mangler målinger på disse faktorer, før der kan 59

61 konkluderes om det er lav ph i ventriklen, der forårsagede læsionerne og om transport af heste har samme effekt på ventriklen, som træning på løbebånd. Træning af væddeløbsheste og udviklingen af mavesår har en tydelig sammenhæng, som vist af mange forskellige undersøgelser. Undersøgelsen af Hammond et al. (1986), hvor prævalensen af mavesår lå på 66 % for både væddeløbsheste og heste fra en rideskole, som ikke kunne bruges som rideheste på grund af halthed eller uridelighed. Prævalensen for de heste der lige var taget ud af træning lå på 80 %. Disse prævalenser blev foretaget ud fra obduktion af hestene delt ind i to grupper, heste der lige var kommet ud af træning og heste der havde været restitueret i en længere periode. Jeg mener ikke at væddeløbsheste og rideskole heste kan sættes i samme gruppe af den årsag at intensiteten af træningen er meget forskellig. Derudover må det antages, at de heste der kommer fra rideskolen, ikke har været i intensiv træning i en periode før de kom, da de beskrives, som halte eller uridelige. Et sygdomsforløb kan derimod godt have stresset hestene i en sådan grad, at det har påvirket udviklingen af mavesår. Dette kan ske som følge af nedsat fødeindtag og dermed en vigtig faktor i udviklingen af mavesår i den glandulære og nonglandulære del. Der var ikke undersøgt om der var sammenhæng mellem klinisk syge heste og læsioner i ventriklen, hvilket efter min mening ville være interessant at se. Derudover blev der heller ikke skelnet mellem de forskellige typer af heste og deres forhistorie, hvilket gør forsøget mere upræcist. I forsøget af Murray et al.(1996), blev der netop kun valgt heste af samme race og intensitet af træning. Der blev også undersøgt for sammenhæng mellem forhistorie dvs. alder, køn, medicinske og kliniskehistorie samt medicinering og træningsprogram. Dette giver efter min mening en mere sikker analyse af resultaterne. Der foreligger dog alligevel usikkerheder i dette forsøg, da hestene blev undersøgt ved gastroendoskopi, og kun dele af den glandulære mucosa kunne undersøges, hvilket måske ville have påvirket resultaterne. Scoringssystemerne, der blev brugt i dette forsøg, indeholder også usikkerheder, da det afhænger af visuel klassificering af læsionerne udført af en person, og dette kan være meget forskelligt fra person til person. Derudover blev fodertyper og mængder ikke registreret, hvilket også kan have påvirket prævalensen af mavesår. 60

62 Det er en generel opfattelse, at grovfoder er bedre for hestens fordøjelse end kraftfoder. Ikke desto mindre fodres mange præstationsheste med finfformalet/pelleteret, letfordøjeligt og energirigt kraftfoder. Flere undersøgelser beskrevet i afsnit 4.2 viser at fodring med mindre partikelstørrelse, forårsager udvikling af mavesår. Forsøgene viser, at forskellige fodertyper, med forskellige partikelstørrelser og fiberstørrelser, har en effekt på passagehastigheden. Passagehastigheden har efter min mening ikke alene den store indflydelse på udviklingen af mavesår, derimod en kombination af foderets opholdstid i ventriklen og partikelstørrelsen. Det fintformalede/pelleterede foder vil blande sig med væsken i ventriklen og dermed bliver indholdet mere homogent og tyndtflydende. Dette påvirker blandingen af foderet i ventriklen og ph en bliver lavere. Derfor vil en forsinket tømning af ventriklen påvirke udvikling af mavesår i den nonglandulære del. Som forsøgene viste var der længere MRT ved længere fiberlængde, derfor vil hø umiddelbart opholde sig længere tid i ventriklen sammenlignet med f.eks. alfalfa, der har en kortere fiberlængde. Ved grovfoder tildeling vil mavesyre som følge af strukturen nemmere trænge ind i chymus og sænke ph til et niveau, der hæmmer den mikrobielle population. Grovfoderets forlængede ædetid og tyggetid vil forøge spytproduktionen, der fungerer som buffer mod den sænkede ph i ventriklen. Efter tildeling af kraftfoder sammenlignet med grovfoder viste ifølge Coenen (1990) at kraftfoderet bliver tilbageholdt længere tid i ventriklen end grovfoderet, da der efter 12 timer var signifikant forskel i indholdet af tørstof i ventriklen. Métayer et al. (2004) fandt ud af at lavt indhold af stivelse og højt indhold af fibre gav en hurtigere tømning af ventriklen, hvilket også indikerer at kraftfoder er længere tid om at tømmes. Passagehastigheden vil derfor være hurtigere for grovfoder end for kraftfoder og dermed ikke forøget kontakt med gastrinreceptorerne. Som før nævnt udskiller heste syre kontinuerligt gennem døgnet, derfor mener jeg, at faste er en vigtig faktor i udviklingen af mavesår. Denne holdning understøttes af forskellige undersøgelser udført af Campbell-Thompson and Merrit 1987; Murray and Eichorn 1996; Murray and Schusser 1993; Nadeau et al. 2000; Smyth et al. 1989a. I dag er den typiske situation for en hest, at den holdes på stald en stor del af tiden og fodres 2 gange dagligt med kraftfoder, uden nødvendigvis, at få de mængder grovfoder, den har 61

63 behov for. Dette betyder, at de heste uden adgang til grovfoder vil faste imellem måltider, hvilket giver mulighed for syrebeskadigelse og reflux af galdesyre fra duodenum, som også er medvirkende til udvikling af mavesår. Selvom undersøgelser har vist, at der skal længere perioder med faste til, før der udvikles mavesår, mener jeg, at disse fodringsrutiner kan være medvirkende til udvikling af mavesår over en længere periode. Hyppigere fodringsintervaller med mindre mængder, vil derfor være en god løsning, da de mange timer med faste undgås. Dette kan efter min mening løses ved evt. køb af fodringsautomater til boksene eller HIT Aktiv stald, hvor hestene går i løsdrift og der er fodringsautomater med både grovfoder og kraftfoder. Her får hestene social kontakt og de kan bevæge sig frit omkring på større arealer end i en boks. Indholdet af calcium i foderet har gennem forsøg på rotter vist at hæmme syresekretionen i en kortere periode i ventriklen, hvorefter den forårsager hypersekretion. Dette mener Nadeau et al. (2000) også kan være tilfældet hos heste. Inaktivering af Ca 2+ -følene receptorer ved, at reducere extracellulære divalente mineraler kan nedregulere syresekretionen i ventriklen selv med tilstedeværelse af histamin. Forsøg på mennesker har vist at aktivering af receptorerne fører til øget intracellulært Ca 2+, hvilket fører til en øget gastrinsekretion(kirchhoff and Geibel 2006). Der er uenighed mellem forfattere om, hvorvidt extracellulært calcium øger eller hæmmer syresekretionen, hvorfor jeg mener det er et område, der bør undersøges yderligere. Forsøg på andre dyr end heste kan bruges som vejledende svar på spørgsmålet, men fysiologiske forskelligheder er medvirkende til at der ingen direkte konklusioner kan drages på resultaterne. Højt proteinindhold har hos kvæg vist sig at øge bufferkapaciteten i vommen, dette mener Nadeau et al. (2000) også kan være tilfældet hos heste. Effekten af højt proteinindhold på udviklingen af mavesår hos heste, er ikke blevet undersøgt yderligere ud fra de kilder jeg har fundet, men da det har vist sig at have en indflydelse på ph i bl.a. vommen hos køer kunne det være interessant at undersøge hos heste også. Der er kun lavet få undersøgelser af olie, som viser meget forskellige resultater. Forsøg på mennesker har vist, at have en antiulcer effekt gennem, at stimulere 62

64 prostaglandinsekretionen og dermed øge mucosalbeskyttelse i ventriklen. Forsøg med ponyer viste en forøget prostaglandinsekretion, men om ponyerne havde mavesår blev ikke undersøgt. Et andet forsøg med heste udført af Frank et al. (2005) viste, at olie ikke havde en effekt på ph i ventriklen. Forsøgene viser dermed ikke enighed om hvorvidt olie kan bruges som et forebyggende middel mod mavesår. Derfor mener jeg, at der er stor usikkerhed om olie har en beskyttende effekt i ventriklen hos heste. Dette område er stadig meget nyt, hvorfor der bør foretages yderligere undersøgelser med heste. Organiske syrer har ved forsøg udført af Nadeau et al. (2000); Nadeau et al. (2003a) og Nadeau et al. (2003b) vist, at fremme mavesyrepatogenesen gennem at hæmme natriumtransporten. Ifølge Nadeau et al. (2003a) bryder VFA gennem barrieren og optages i cellen og på den måde akkumulerer inde i cellen. Fodring med grovfoder har vist at give en højere ph i ventriklen og forgæring af cellevægsbestanddele producerer hovedsageligt acetat. Denne højere ph gør acetaten mere ionisk og mindre lipophilt, hvorfor fedtsyren ikke gør så meget skade i den nonglandulære mucosa. Derimod fodring med kraftfoder sænker ph en og ved forgæring produceres mere propionat og butyrat af hhv. stivelsen og sukkeret. Her kan den lavere ph gøre propionaten og butyraten mindre ionisk og mere lipophilt, hvilket øger optagelse i cellen. Når præstationsheste fodres med mere kraftfoder i stedet for grovfoder, gør dette efter min mening, at de udover den øgede stresspåvirkning, der er ved træningen, også gennem fodringen er mere udsatte for udvikling af mavesår. Hammond et al. (1986); Murray et al. (1996);Vatistas et al. (1994) og Vatistas et al. (1999b) fandt ingen sammenhæng mellem udvikling af mavesår og heste i træning, hvilket kan skyldes at NSAID ofte tildeles til heste, der er syge så som kolikheste. Derudover blev hestene i de fleste forsøg undersøgt ved gastroendoskopi, hvor det kan være svært at undersøge den glandulære del af ventriklen. Der var også rester af foder tilbage i ventriklen hos nogle af hestene, hvilket også gør det svært se læsioner. For at få en mere præcis vurdering af ventriklen ved brug af NSAID bør der fortages obduktion af hestene. Meschter et al. (1990) fandt en signifikant forskel i prævalensen af mavesår hos heste der havde fået NSAID administreret. Der blev i dette forsøg brugt en dosis, der var 63

65 toksisk for heste, hvorfor jeg mener der er en usikkerhed om hvorvidt NSAID administreret ved anbefalet dosis i kortere periode, kan forårsage mavesår hos heste. 64

66 6 Konklusion Hensigten med rapporten er, at belyse problematikken omkring mavesår, hvor jeg beskriver årsagsforhold og mekanismer for udvikling af mavesår hos heste. Sygdomsudviklingen er forskellig i den nonglandulære ventrikelregion og den glandulære ventrikelregion. I den nonglandulære ventrikelregion er det primært de aggressive faktorer som HCl, pepsin og reflux af galdesyre, der forårsager læsioner. Da der ingen sekretion af beskyttende faktorer er i den nonglandulære del, er sværhedsgraden af læsionerne afhængig af varigheden af udsættelse for de aggressive faktorer i det flerlagede pladeepithel. Ved lav ph er organiskesyrer også en medvirkende faktor til udvikling af mavesår i den nonglandulære region, da de her vil forårsage cellehævninger ved at bryde gennem cellevæggen og akkumulere inde i cellen. Fodring med kraftfoder, fodringsrutiner med perioder med faste, kolik og intensiv træning er de primære årsager til dannelse af mavesår i den nonglandulære region. Læsioner i den nonglandulære region ses primært i nærheden af margo plicatus. I den glandulære ventrikelregion dannes mavesår primært i forbindelse med nedsatte eller nedbrudte mucosale beskyttende faktorer. De beskyttende faktorer består primært af sekreter fra kirtlerne, der indeholder mucus og bikarbonat, som primært reguleres af prostaglandin. Endvidere øger prostaglandin blodgennemstrømningen i mucosaen, hvilket styrker epithelets modstandskraft. Når den beskyttende barriere er nedbrudt vil de aggressive faktorer føre til beskadigelse af det underliggende epithel. Sværhedsgraden af læsionerne er afhængig af, hvor hurtigt den beskyttende barriere gendannes. Generelt vil mavesår i den glandulære del heles hurtigt, med undtagelse af heste i intensiv træning, hvor de bliver værre med tiden. De primære ætiologiske faktorer i den glandulære region udgøres af sygdomsrelateret stress, fysiologisk stress og NSAID-medicinering. Mavesår er et stort problem for præstationsheste, da prævalenser ligger på op til 100 %. Der er forskel på prævalenserne hos fuldblodsvæddeløbsheste og almindelige rideheste, men alt i alt kan der konkluderes at fysiologisk stress i form af moderat til intensiv træning, kan medvirke til patogenesen af mavesår. Den øgede sympatiske aktivitet, der er 65

67 forbundet med øget fysisk aktivitet, har en direkte effekt på ventrikelfysiologien. Dette sker gennem udskillelse af katekolaminer og glukokortikoider, som hæmmer blodgennemstrømningen i den gastriske mucosa og dermed nedsætter mucosaens modstandskraft. Stress i forbindelse med management og sygdom, kan også relateres til udvikling af mavesår. Mavesår i forbindelse med management og fodringsrutiner anser jeg, for en af de vigtigere faktorer. Den typiske situation for heste på stald vil være, at der er mange timers faste mellem måltiderne, hvilket over en længere periode kan forårsage mavesår pga. kontinuerlig udskillelse af mavesyre. Heste på græs har vist, at have normal udseende mucosa, da de har kontinuerligt fødeoptag til, at stimulere spytsekretionen og buffe syren i ventriklen. Mavesår kan også sættes i forbindelse med andre sygdomme som f.eks. kolik, da heste med kolik ofte ikke spiser i længere perioder i og efter et sygdomsforløb. Derudover er der også stresspåvirkningen af sygdommen, som medvirker til patogenesen. En syg hest behandles ofte med NSAID, hvilket også er en faktor i udviklingen af mavesår, specielt når hesten i forvejen er ude af balance. Fodring med fintformalet/pelleteret, letfordøjeligt og energirigt kraftfoder hæmmer spytsekretionen, gennem kortere tyggetid, samt tømning af ventriklen. Dette betyder mindre beskyttelse af mucosaen og øget stimulering af gastrinreceptorer. En forøgelse af syresekretionen og pepsinsekretionen forårsager en lavere ph i ventriklen, hvilket er en af de primære faktorer i udviklingen af mavesår. Derimod ved fodring med grovfoder stimuleres tyggetid og spytsekretion og hurtigere tømning af ventriklen. Derved holdes ph højere og mere konstant. Diagnosticering af mavesår kan være svært uden undersøgelse med gastroendoskopi. Dårligt huld kan være et symptom på mavesår hos heste og ud fra vurdering af hestens huld og prævalensen af mavesår, er der en tendens til en statistisk sammenhæng mellem de to. Selvom der er en tendens til sammenhæng mellem de to kategorier, kan der være mange årsager til dårligt huld. En diagnose af mavesår kan være meget svær at stille, da symptomerne ofte er meget uspecifikke, og derfor kommer en diagnose ofte meget sent 66

68 og læsionerne vil være ret så fremskredne. Forebyggelse af mavesår vil derfor være at foretrække, da det kan tage lang tid for mavesår at hele, når de først er blevet slemme. Forebyggelse kan ske gennem ændring i foder og fodringsrutiner, da hyppigere fodringsintervaller og ad libitum tildeling af grovfoder vil reducere den tid, hesten faster. Management bør også medregnes, som en faktor der kan være forebyggende. Heste der går i løsdrift med ad libitum adgang til grovfoder og evt. fodringsautomater til kraftfoder, har efter min mening mere optimale betingelser end heste opstaldet i bokse. Jeg er dog klar over, at dette ikke i alle tilfælde er muligt at gennemføre i praksis, som f.eks. med heste i intensiv træning, der ofte er til løb eller konkurrencer. 67

69 7 Perspektivering Konklusionen beskriver en multifaktoriel lidelse, hvor de forskellige årsagsforhold ofte er indbyrdes afhængige. Der konkluderes, at der i de 2 regioner er forskellige faktorer og årsagsforhold medvirkende til patogenesen. Der konkluderes, at prævalensen af mavesår hos fuldblods væddeløbsheste er højere end hos heste, der ikke er i træning. Fuldblodsheste er generelt mere nervøse og har temperament, hvilket er kvaliteter, som ønskes hos denne type hest for, at de er hurtigere på væddeløbsbanen. I litteraturen om mavesår hos heste er, der ud fra mine observationer ikke lavet direkte undersøgelser på en genetisk sammenhæng mellem prævalensen af mavesår hos fuldblodsheste og heste af andre racer. Det kunne efter min mening være interessant at undersøge om der er en genetisk disponering for udvikling af mavesår, eller om det udelukkende er påvirkninger påført udefra. I forbindelse med mavesår hos heste kunne det være relevant, at undersøge flere forskellige fodermidler med forskelligt indhold af proteiner, fedt, stivelse og calcium på prævalensen af mavesår. Da der bl.a. ikke blev fundet noget endegyldigt svar på, om proteiner eller olier har indflydelse på udviklingen af mavesår. Staldforhold og forskellige fodringsrutiner som f.eks. opstaldning i løsdriftstald med ad libitum adgang til grovfoder sammenlignet med døgnfold eller opstaldning i bokse kunne efter min mening også være interessant at undersøge. På kort sigt kan konklusionen af dette projekt belyse problemstillingen og endvidere sætte tanker i gang omkring korrekt management og fodring af heste hos hestefolk i Danmark. I dag er situationen i mange stalde i Danmark typisk, at hestene står på stald mange timer og fodres ca. 2 gange om dagen, hvilket betyder længere perioder med faste. Ved at informere om mavesårs problemet kan situationen i staldene på langt sigt blive tilpasset hestens velfærd. 68

70 8 Litteraturliste Andrews,F.M. and J.A.Nadeau Clinical syndromes of gastric ulceration in foals and mature horses. Equine Vet.J.Suppl. 29 pp Argenzio, R.A Comparative pathophysiology of nonglandular ulcer disease: a review of experimental studies. Equine Vet. J. Suppl. 29: Argenzio,R.A and J.Eisemann Mechanisms of acid injury in porcine gastroesophageal mucosa. Am.J.Vet.Res. 57: Bailoni, L., R.Mantovani, G. Pagnin, and S. Schiavon Effects of physical treatments on the resistant starch content and in vitro organic matter digestibility of different cereals in horses. Livestock Science. 100: Becht,J.L. and T.D.Byars Gastroduodenal ulceration in foals. Equine Veterinary Journal. 18: Berschneider,H.M., A.T.Blikslager, and M.C.Roberts Role of duodenal reflux in nonglandular gastric ulcer disease of the mature horse. Equine Vet.J.Suppl. 29 pp Bezdékova, B., P. Jahn, M.Vyskocil, J. Plachý Prevalence of Equine Gastric Ulceration in Standardbred Racehorses in Czech Republic. Acta Vet. Brno. 74: Brown, C.M., R.F.Slocombe, and F.J.Derksen Fiberoptic gastroduodenoscopy in the horse. J.Am.Vet.Med.Assoc. 186: Campbell-Thompson,M. and A.M.Merritt Gastroduodenal ulceration in foals. Proceedings of the thirty-third annual convention of the American Association of Equine Practitioners Cargile, J.L., J.A. Burrow, I. Kim, N.D. Cohen and A.M. Merritt Effect of Dietary Corn Oil Supplementation on Equine Gastric Fluid Acid, Sodium and Prostaglandin E 2 Content before and during Pentagastrin infusion. J. Vet. Intern. Med. 18: Christistensen,G Mavesår hos svin en oversigt. Dansk Veterinærtidskrift. 24: Coenen,M [The occurrence of feed-induced stocach ulcers in horses]. Schweiz.Arch.Tierheilkd. 132: Crone, C., N. Bindslev, I. Engberg, L. Garby, H. Hultborn, B. Saltin Fysiologi. FADL S forlag. 69

71 Cunningham, J.G. 2002: Textbook of Veterinary Physiology. 3 th edition. W.B. Saunders Company. Dellmann,H.D Textbook of Veterinary Histology. Lea & Fibiger. Malvern. Despopoulos,A. and S.Silbernagl Color Atlas of Physiolgy. Thieme. Stuttgart, New York. Eisemann,J.H. and R.A.Argenzio Effects of diet and housing density on growth and stomach morphology in pigs. J.Anim Sci. 77: Falk-Rønne,J., D.Rebbe, E. Clausen, K.A. Nielsen, L. Gudik-Sørensen, and S.Gimsing Fodring af heste. Landbrugets Rådgivningscenter- Landbrugsforlaget. Fisher, H., R.H. Kaufmann, and H.C.Hsu Inhibition of gastric acid secretion in the rat by high calcium. Nutr.Res. 10: Fombelle, A. de., L. Veiga, C. Drogoul, and V. Julliand Effect of diet composition and feeding pattern on the prececal digestibility of starches from diverse botanical origins measured with the mobile nylon bag technique in horses. J. Anim. Sci. 82: Frank, N., F.M. Andrews, S.B. Elliott, J. Lew Effects of dietary oils on the development of gastric ulcers in mares. Am. J. Vet. Res. 66: Frape, D Equine nutrition and feeding. Blackwell Science Ltd. Furr,M., L.Taylor, and D.Kronfeld The effects of exercise training on serum gastrin responses in the horse. Cornell Vet. 84: Furr,M.O. and M.J.Murray Treatment of gastric ulcers in horses with histamine type 2 receptor antagonists. Equine Vet.J.Suppl. 7:77-79 Furr,M.O., M.J.Murray, and D.C.Ferguson The effects of stress on gastric ulceration, T 3, T 4, reverse T 3 and cortisol in neonatal foals. Equine Vet.J. 24: Getty, R Sisson and Grossman s Anatomy of the Domestic Animals. Vol 1.W.B Saunders Co., Philadelhia Guerin, S., Y. Ramonet, J. LeCloarec, M.C. Meunier-Salaün, P. Bourguet and C.H. Malbert Changes in intragastric meal distribution are better predictors of gastric emptying rate in conscious pigs than are meal viscosity or dietary fibre concentration Br. J. Nutr. 85:

72 Haaland G.L., H.F. Tyrrell, P.W. Moe Effect of crude protein level and limestone buffer in diets fed at two levels of intake on rumen ph, ammonia-nitrogen, buffering capacity and volatile fatty acid concentration of cattle. J. Anim. Sci. 55: Hammond,C.J., D.K.Mason, and K.L. Watkins Gastric ulceration in mature thoroughbred horses. Equine Vet.J. 18: Hartmann, A.M. and R.L. Frankeny A Preliminary Investigation Into the Association Between Comptetition and Gastric Ulcer Formation in Non-racing Performance Horses. J. Equine Vet. Sci. 12: Irvine,C.H. and S.L.Alexander Factors affecting the circadian rhythm in plasma cortisol concentrations in the horse. Domest.Anim Endocrinol. 11: King,J.N. and E.L.Gerring Antagonism of endotoxin-induced disruption of equine bowel motility by flunixin and phenylbutazone. Equine Vet.J.Suppl Kirchhoff, P. and J.P.Geibel Role of calcium and other trace elements in the gastrointestinal physiology. World J. Gastroenterol. 12: Kitchen,D.L., A.M.Merritt, and J.A.Burrow Histamine-induced gastric acid secretion in horses. Am.J.Vet.Res. 59: Lorenzo-Figueras,M.,G.Jones, and A.M.Merritt Effects of various diets on gastric tone in the proximal portion of the stomach of horses. Am.J.Vet.Res. 63: Luthersson, N Personlig meddelelse. Højelse Dyreklinik ApS, Lille Skensved. McClure, S.R., D.S. Carithers, S.J. Gross, M.J. Murray Gastric ulcer development in horses in a simulated show or training environment. J. Am. Vet. Med. Assoc. 227: Merritt, A.M Normal equine gastroduodenal secretion and motility. Eqiune Vet.J.Suppl. 29:7-13. Meschter, C.L., M.Gilbert, L.Krook, G.Maylin and R. Corradino The effects of phenylbutazone on the morphology and prostaglandin concentrations of the pyloric mucosa of the equine stomach. Vet.Pathol. 27: Métayer, M., M. Lhôte, A. Bahr, N.D. Cohen, I. Kim, A.J. Roussel and V. Julliand Meal size and starch content affect gastric emptying in horses. Equine Vet. J. 36: Meyer,H., L.Ahlswede, and H.J.Reinhardt Untersuchengen über Fressdauer, Kaufrequenz und Futterzerkleinerung beim Pferd. Deutsche tierärztl.wschr. 82:

73 Moore-Colyer, M.J.S., H.J. Morrow and A.C. Longland Mahematical modelling of digestea passage rate, mean retention time and in vivo apparent digestibility of two different lengths of hay and big-bale grass silage in ponies. Br. J. Nutr. 90: Morris,D.D., J.N.Moore, and S.Ward Comparison of age, sex, breed, history and management in 229 horses with colic. Equine Vet.J.Suppl Murray,M.J Endoscopic appearance of gastric lesions in foals: 94 cases ( ). J.Am.Vet.Med.Assoc. 195: Murray, M.J and M.D. Scott Disorders of the Equine Stomach and Small intestine, [online]. Michael Murray, DVM, MS,Diplomate ACVIM and Marion dupont Scott Equine Medical Center, VA-MD Regional College of Veterinary Medicine [25 Juli 2006] Tilgængelig på internettet: sld001.htm Murray,M.J. 1992a. Aetiopathogenesis and treatment of peptic ulcer in the horse: a comparative review. Equine Vet.J.Suppl. 13: Murray,M.J. 1992b. Gastric ulceration in horses: 91 cases ( ). J.Am.Vet.Med.Assoc. 201: Murray, M.J Overview of Equine Gastroduodenal Ulceration. A.A.E.P Proceedings. 43: Murray,M.J Pathophysiology of peptic disorders in foals and horses: a review. Equine Vet.J.Suppl. 29:14-18 Murray,M.J. and E.S.Eichorn Effects of intermittent feed deprivation, intermittent feed deprivation with ranitidine administration, and stall confinement with ad libitum access to hay on gastric ulceration in horses. Am.J.Vet.Res. 57: Murray,M.J., E.S.Eichorn, and S.C.Jeffrey Histological characteristics of induced acute peptic injury in equine gastric squamous epithelium. Equine Vet.J. 34: Murray,M.J. and C.Grodinsky Regional gastric ph measurement in horses and foals. Equine Vet.J.Suppl Murray,M.J. and C.Grodinsky, C.W.Anderson, P.F.Radue, and G.R.Schmidt Gastric ulcers in horses: a comparison of endoscopic findings in horses with and without clinical signs. Equine Vet.J.Suppl. 7: Murray,M.J., M.L.Haven, E.S.Eichorn, D.Zhang, J.Eagleson, and G.J.Hickey Effects of omeprazole on healing of naturally-occurring gastric ulcers in thoroughbred racehorses. Equine Vet.J. 29:

74 Murray,M.J., C.M.Murray, H.J.Sweeney, J.Weld, N.J.Digby, and S.J.Stoneham Prevalence of gastric lesions in foals without signs of gastric desease: an endoscopic survey. Equine Vet.J. 22:6-8. Murray,M.J. and G.F.Schusser Measurement of 24-h gastric ph using an indwelling ph electrode in horses unfed, fed and treated with ranitidine. Equine Vet.J. 25: Murray,M.J., G.F.Schusser, F.S.Pipers, and S.J. Gross Factors associated with gastric lesions in thoroughbred racehorses. Equine Vet.J. 28: Nadeau,J.A., F.M.Andrews, A.G. Mathew, R.A.Argenzio, J.T.Blackford, M.Sohtell, and A.M.Saxton Evaluation of diet as a cause of gastric ulcers in horses. Am.J.Vet.Res. 61: Nadeau, J.A., F.M. Andrews, C.S. Patton, R.A. Argenzio, A.G. Mathew and A.M. Saxton. 2003a. Effects of hydrochloric, acetic, butyric and propionic acids on pathogenesis of ulcers in the nonglandular portion of the stomach of horses. Am.J.Vet.Res. 64: Nadeau, J.A., F.M. Andrews, C.S. Patton, R.A. Argenzio, A.G. Mathew and A.M. Saxton. 2003b. Effects of hydrochloric, valeric and other volatile fatty acids on pathogenesis of ulcers in the nonglandular portion of the stomach of horses. Am.J.Vet.Res. 64: Nielsen, E.H Kompendium i speciel histologi. FADL. Odense. Nielsen, E.K. and Ingvartsen, K.L Effect of cereal type, disintegration method and pelleting on stomach content, weight and ulcers and performance in growing pigs. Livestock Production Science. 66: Nieto, J.E., J.R. Snyder, P.Beldomenico, M.Aleman, J.W.Kerr and S.J. Spier Prevalence of gastric ulcers in endurance horses a preliminary report. The Vet. Journal. 167: Orsini,J.A. and P.A. Spencer Effects of a histamine type 2 receptor antagonist, BMY , on equine gastric acid secretion. Can.J.Vet.Res. 65: Pfeiffer,C.J. and B.R.MacPherson Anatomy of the gastrointestinal Tracht and peritoneal Cavity. In N.A. White, Editor, The Equine Acute Abdomen. Lea & Fibiger. Philadelphia Regina,D.C., J.H.Eisemann, J.A.Lang, and R.A.Argenzio Changes in gastric contents in pigs fed in finely ground and pelleted or coarsely ground meal diet. J.Anim Sci. 77:

75 Roy, M.A, A. Vrins, G. Beauchamp and M.Y. Doucet Prevalence of Ulcers of the Squamous Gastric Mucosa in Standardbred Horses. J. Vet. Intern. Med. 19: Sandin,A., J.Skidell, J.Haggstrom, K.Girma, and G.Nielsson Post-motem findings of gastric ulcers in Swedish horses up to one year of age: a retrospective study Acta Vet.Scand. 40: Smyth, G.B., D.W.Young, and L.S.Hammond. 1989a. Effects of diet and feeding on postprandial serum gastrin and insulin concentration in adult horses. Equine Vet.J.Suppl Smyth, G.B., D.W.Young, and J.Schumacher. 1989b. Postprandial serum gastrin concentrations in normal foals. Equine Vet.J. 21: Sweeney, H.J The prevalence and pathogenicity of Gasterophilus intestinalis larvae in horses in Ireland. Irish. Vet.J. 43: Särkijärvi, S. and M. Saastamoinen Feeding value of various processed oat grains in equine diets. Livestock Science. 100:3-9. Vatistas,N.J., J.E.Nieto, J.R.Snyder, and D.Thompson. 1999a. Clinical trial to determine the effect of omeprazole given once or twice daily on gastric ulceration. Equine Vet.J.Suppl. 29: Vatistas,N.J.,R.L.Sifferman, J.Holste,J.L.Cox, G.Pinalto, and K.T.Schultz. 1999b. Induction and maintenance of gastric ulceration in horses in stimulated race training. Equine Vet.J.Suppl. 29: Vatistas,N.J., J.R.Snyder, G.Carlson, B.Johnson, R.M.Arthur, M.Thurmond, and K.C.K.Lloyd Epidermiological Study of Gastric Ulceration in the Thoroughbred Race Horse: 202 Horses Proceedings of the Fourteenth annual convention of the American Association of Equine Practitioners Vatistas,N.J., J.R.Snyder, G.Carlson, B.Johnson, R.M.Arthur, M.Thurmond, H.Zhou, and K.L.Lloyd. 1999c. Cross-sectional study of gastric ulcers of the squamous mucosa in thoroughbred racehorses. Equine Vet.J.Suppl. 29:34-39 Warberg, J Human fysiologi -En grundbog. 4 udgave. Polyteknisk forlag. Lyngby. Weyenberg S. Van., J. Sales and G.P.J. Janssens Passage rate of digesta through the equine gastrointestinal tract: A review Livestock Science. 99:3-12 Wondra, K.J., J.D. Hancock, K.C. Behnke, R.H. Hines and C.R. Stark Effects of Particle Size and Pelleting on Growth Performance, Nutrient Digestibility, and Stomach Morphology in Finishing Pigs. J. Anim. Sci. 73:

76 1: 1 Den del af det autonome nervesystem, som virker anatgonistisk til det parasympatiske nervesystem og som øger kroppens kampberedsskab. 2: 2 Den ene del af det autonome nervesystem der virker antagonistisk til den anden del, det sympatiske nervesystem. Det parasympatiske nervesystem er mest aktivt under hvile og fremmer genopbygningen i organismen bl.a. ved at stimulere fordøjelsen, fremme optagelsen af næringsstoffer. 3: 3 Angiogenese er dannelsen af nye kapillærer, som vokser ud fra allerede eksisterende små blodkar. 4: 4 Fibrinopurulent, betændelsestilstand med højt indhold af fibrin. 5: 5 Exudation, udsondring eller udskillelse af materiale fra en celle, et organ eller organisme. 6: 6 Hyperkeratose også kaldet hypertrofi, en forøgelse af et vævs eller organs størrelse ved forøgelse af de enkelte cellers størrelse; celleantallet ændres ikke. 7: 7 Vasokonstriktion er en indsnævring af blodkarrene fremkaldt af en kontraktion i den glatte muskulatur, som omgiver karrene. 8: 8 Iskæmi er en vævsskade, der er opstået pga. en utilstrækkelig ilttilførsel 9: 9 Endothel er et enkelt lag af flade epithelceller, som dækker den indre overflade i blodkarrende, lymfekarrene, hjertet og andre væskefyldte rum. 75

77 Bilag 1 Tabel 1.1 Sammenligning af variabler hos heste med og uden mavesår(nieto et al. 2004). 76

78 Bilag 2 Figur 2.1 Læsioner i den nonglandulære region grad III (Luthersson 2006) Figur 2.2 Billede af læsioner i den nonglandulære region grad II-III (Luthersson 2006) 77

79 Figur 2.3 Billede af hyperkeratose i den nonglandulære region(luthersson 2006) Figur 2.4 Billede af læsioner i nærheden af margo plicatus grad II(Luthersson 2006) 78

80 Figur 2.5 Billede af læsioner i nærheden af margo plicatus grad III (Luthersson 2006) Figur 2.6 Perforation i fundusregionen(luthersson 2006) 79

81 Figur 2.7 Billede af læsioner i pylorusregionen grad II(Luthersson 2006) 80