Stressinkontinens hos kvinder [høringsversion]

Transkript

1 Side 1 af 12 Den Nationale Rekommandationsliste Stressinkontinens hos kvinder [høringsversion] IRF FEBRUAR 2019

2 Side 2 af 12 Indhold Indledning 3 Emneafgrænsning 4 Serotonin-noradrenalingenoptagshæmmere (SNRI) 4 Relevante danske behandlingsvejledninger 9 Ændringslog 9 Forfattere Fejl! Bogmærke er ikke defineret. Juridiske forhold 9 Referencer 9 Bilag 1: Fokuserede spørgsmål 11 Bilag 2: Litteratursøgning og udvælgelse af evidensgrundlag 12

3 Side 3 af 12 Indledning Om Den Nationale Rekommandationsliste Den Nationale Rekommandationsliste (NRL) udarbejdes af Indsatser for Rationel Farmakoterapi (IRF) i Sundhedsstyrelsen i samarbejde med en specialistgruppe under rådgivning af et eksternt Rådgivende Udvalg. NRL støtter alment praktiserende læger i valget mellem tilgængelige lægemidler inden for en defineret lægemiddelgruppe og til en udvalgt patientgruppe. NRL er ikke behandlingsvejledninger, men beslutningsstøtte til valg eller fravalg af lægemidler inden for en defineret lægemiddelgruppe til en konkret patientgruppe. Anbefalingerne fra NRL skal ses i sammenhæng med relevant behandlingsvejledning. Anbefalingerne fra NRL kan indgå i konkrete behandlingsvejledninger ligesom regionernes arbejde med basislister kan tage udgangspunkt i anbefalingerne i NRL. Udarbejdelsen af NRL er baseret på fokuserede spørgsmål, en dokumenteret litteratursøgning, gennemgang af evidens for lægemidlernes effekt og bivirkninger, kontraindikationer, interaktioner og med inddragelse af specialistgruppens kliniske erfaringer herunder relevante patientpræferencer. Der gives ikke anbefalinger i forhold til valg af lægemiddel på tværs af lægemiddelgrupper, hvilket betyder, at ét rekommanderet lægemiddel i én lægemiddelgruppe ikke nødvendigvis er ligeværdigt med ét rekommanderet lægemiddel i en anden lægemiddelgruppe. Der er i udarbejdelsen af anbefalingerne ikke taget hensyn til pris eller tilskudsstatus. Rekommanderede lægemidler inden for den enkelte lægemiddelgruppe, i de anførte doser, betragtes som ligeværdige, og en prissammenligning er her mulig. Inden for de enkelte lægemiddelgrupper er lægemidler, som rekommanderes i særlige tilfælde, ikke nødvendigvis ligeværdige valg. Ligeledes er ikke-rekommanderede lægemidler ikke nødvendigvis ligeværdige. Baggrundsnotatet vil blive opdateret løbende i takt med, at der kommer ny relevant viden om de omfattede lægemidler, eller der bliver markedsført nye lægemidler relevant for baggrundsnotatet. Den anvendte metode følger IRF s model for udarbejdelse af NRL. Du kan læse mere om metoden her.

4 Side 4 af 12 Emneafgrænsning Dette baggrundsnotat omhandler kvindelige patienter med stressinkontinens, hvor farmakologisk behandling er indiceret. Behandling vurderes relevant hos kvinder, hvor kirurgisk behandling ikke er indiceret eller ikke ønskes af patienten, og til sværhedsgraden let til moderat stressurininkontinens. Non-farmakologiske og kirurgiske tiltag vil således ikke blive taget i betragtning i dette baggrundsnotat. Tidligere har tricykliske antidepressiva været anvendt i behandlingen af stressinkontinens, men baggrundsnotatet omfatter ikke disse, da specialistgruppen vurderer at behandlingen er obsolet ligesom institutioner som NICE advarer mod brugen af eks. imipramin mod inkontinens og overaktiv blæresyndrom hos kvinder pga. manglende effekt og øget forekomst af bivirkninger. Lægemidler Baggrundsnotatet omfatter følgende lægemidler: serotoninnoradrenalingenoptagshæmmere (SNRI) (duloxetin). Serotonin-noradrenalingenoptagshæmmere (SNRI) Skema over vurderede lægemidler Lægemiddel Vurderet dosis (evt. sædvanligt dosisinterval) Duloxetin 40 mg p.o. to gange dagligt (20-40 mg to gange dagligt) Virkningsmekanisme Duloxetin er en kombineret serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmer. Baseret på dyrestudier har man fundet, at et forhøjet niveau af serotonin og noradrenalin i rygsøjlen vil medføre øget tonus i urethras tværstribede muskulatur i opbevaringsfasen af vandladningscyklus. Denne mekanisme menes hos kvinder at medføre en kraftigere lukning af urethra under urinopbevaring med fysisk stress og dermed forklare effekten[1].

5 Side 5 af 12 Evidensgennemgang Der er fundet 1 metaanalyse fra 2017, som sammenfatter data fra 4 randomiserede studier sendt til godkendelse hos den europæiske lægemiddelagentur, EMA, med i alt patienter[2] og suppleret med data fra metaanalyse fra 2013, som samler data fra publicerede studier[3]. Effekt Inkontinens: Der blev fundet en statistisk signifikant bedring af inkontinensepisoder ved behandling med duloxetin 40 mg x 2 i forhold til placebo på -2,85 pr. uge [95% CI -3,91 til -1,78], hvilket svarer til i gennemsnit -0,41 inkontinensepisoder pr. døgn. Udtrykt som den procentvise ugentlige ændring i forhold til placebo er reduktionen på 13,56 % [95% CI 5,53 21,59] [2]. Den gennemsnitlige hyppighed ved baseline var 16,8 inkontinensepisoder pr. uge, svt. 2,4 gange pr. døgn. Data er fra i alt patienter vurderet efter 12 ugers behandling[2]. Baseret på metaanalyse fra 7 randomiserede studier med i alt patienter blev respons på behandling defineret som en reduktion i selvrapporterede inkontinensepisoder med 50 % som udtryk for effekt på stressinkontinens. Dette blev opnået for hhv. 52,5 % behandlet med duloxetin og 33,7 % for placebo svarende til en relativ risiko på 1,56 [95% CI 1,46 1,66] og en NNT på 5 (95% CI 4-6). Studiernes follow-up periode var 6-12 uger[3]. Der var dog mindst 1 studie, der havde både patienter med stressurininkontinens og mixed (stress- og urge-) inkontinens i studiepopulationen, og ved analyse af gruppen af patienter med stressinkontinens alene var der ikke statistisk signifikant forskel mellem duloxetin og placebo (53 % vs. 42 %, p = 0,074) [4]. Livskvalitet: På Incontinence Quality of Life-score (skala fra 0-100) var der en statistisk signifikant bedring på gennemsnitligt 3,24 point [95% CI 2,00 4,48] fra en baselineværdi på 64 point sammenlignet med placebo[2]. I et studie er den mindste kliniske relevante forskel beskrevet at være 2,5 på denne score[5], og pga. overlap med 95 % konfidensintervallet ved ovenstående outcome, er effekten muligvis ikke klinisk relevant for enkelte patienter.

6 Side 6 af 12 Bivirkninger Generelt oplevede flere patienter bivirkninger på duloxetin sammenlignet med placebo (727/958 [76 %] vs. 548/955 [57 %]), hvilket svarer til en relativ risiko på 1,32 [95% CI 1,24 1,41][2] eller NNH på 5. Alvorlige utilsigtede bivirkninger: Der var en ikke-statistisk signifikant højere forekomst af alvorlige utilsigtede bivirkninger (eks. livstruende bivirkninger, indlæggelseskrævende bivirkninger eller bivirkninger, der medførte alvorlig eller permanent handicap) for duloxetin sammenlignet med placebo med en relativ risiko på 1,77 [95% CI 0,79 3,98][2]. Kvalme: Samlet set er kvalme opgjort at forekomme med en hyppighed på %, og er også den hyppigste årsag til at patienterne ophørte med behandlingen. Der er ikke samlede tal for hyppigheden ved placebobehandling, men to studier finder en hyppighed på 3,1-4,5 % for placebo [4]. Søvnløshed: Søvnløshed som bivirkning til duloxetin forekom for 120/958 [12,5 %] patienter sammenlignet med 19/955 [2 %] for placebo. Dette gav en relativ risiko på 6,30 [95% CI 3,92 10,13][2] svarende til NNH på 9. Ophør pga. bivirkninger: Risikoen for ophør med behandlingen pga. bivirkninger var mere end 5 gange forøget i forhold til placebo med en relativ risiko på 5,73 [95% CI 4,00 8,20][2]. Dette stemmer ganske godt overens med metaanalyse fra 2013, hvor der i samlet set ni studier blev rapporteret en relativ risiko for ophør med behandling pga. bivirkninger på 5,75 [95% CI 4,58 7,21] i forhold til placebo[3]. I forhold til følelsesmæssige forstyrrelser blev der rapporteret en øget forekomst hos patienter behandlet med duloxetin sammenlignet med placebo gruppen med en relativ risiko på 4,73 [95% CI 1,62 13,85] og forekom for 18/955 behandlet med duloxetin (1,9 %) og 3/958 behandlet med placebo (0,3 %). Tegn på begyndende psykiatriske

7 Side 7 af 12 bivirkninger, herunder tegn på suicidalitet, voldelig adfærd, depression og psykotisk opførsel blev fundet med en relativ risiko på 2,25 [95% CI 1,06 4,81] og blev rapporteret for 21/955 behandlet med duloxetin (2,2 %) og 9/958 behandlet med placebo (0,9 %)[2]. Opfølgning af en oprindelig kohorte på 228 patienter viste, at 31 % fortsat var i behandling efter 4 uger, mens andelen faldt til 12, 10 og 9 % efter hhv. 4, 6 og 12 måneder. Baggrunden for ophør var bivirkninger for 56 % vedkommende, mens 33 % angav manglende effekt[4]. Relevante kontraindikationer Nedsat leverfunktion. Behandling med ikke-selektive, irreversible MAO-hæmmere. Stærkt nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/min). Behandling med irreversible MAO-hæmmere inden for de seneste 14 dage. Behandling med reversible MAO-hæmmere inden for det seneste døgn (herunder antibiotikaet linezolid). Samtidig behandling med potente CYP1A2-hæmmere (eks. fluvoxamin, ciprofloxacin). Ukontrolleret hypertension. Relevante interaktioner Samtidig behandling med MAO-hæmmere medfører øget risiko for serotoninsyndrom. Kraftige CYP1A2-hæmmere medfører øget plasmakoncentration og dermed øget risiko for bivirkninger. Duloxetin er en moderat CYP2D6-hæmmer, og kan derfor potentielt medføre øgede plasmakoncentrationer af lægemidler omsat via CYP2D6 med særlig forsigtighed ved eks. risperidon, tricykliske antidepressiva, flecainid, metoprolol og propafenon.

8 Side 8 af 12 Der er potentielt øget risiko for blødning ved samtidig administration af antikoagulantia eller antitrombotiske lægemidler, hvorfor der bør udvises forsigtighed. Rygning kan medføre op mod 50 % lavere plasmakoncentration af duloxetin. Relevante patientpræferencer Ikke nogle kendte. Sammenfatning og rekommandationer Duloxetin er vist at nedsætte hyppigheden af urininkontinens hos kvinder med lidt under 0,5 episoder pr. døgn. Det er dog usikkert om der er effekt hos kvinder med ren stressinkontinens. Frekvensen af alvorlige bivirkninger samt antallet af patienter, der ophører med behandlingen pga. bivirkninger eller manglende effekt er høj. Specialistgruppen har på den baggrund vurderet, at den mulige gavnlige effekt ved behandling med duloxetin ikke opvejer de skadelige effekter til indikationen stressinkontinens hos kvinder i forhold til ingen behandling. Serotonin-noradrenalingenoptagshæmmere (SNRI) Lægemiddel Vurderet dosis (evt. sædvanligt dosisinterval) Kommentarer Ikke rekommanderet Duloxetin 40 mg p.o. to gange dagligt (20-40 mg to gange dagligt)

9 Side 9 af 12 Danske behandlingsvejledninger Sundhedsstyrelsen. National Klinisk Retningslinje. Urininkontinens hos kvinder. Dansk Selskab for Almen Medicin. Udredning og behandling af nedre urinvejssymptomer hos mænd og kvinder. Ændringslog Dato Version Kommentar [ ] Høringsversion Høringsfrist 15. marts 2019 [xx. xx 201x] Version 1.0 Publicering Tilrettet ud fra indkomne høringssvar Specialistgruppe Udarbejdet af IRF med deltagelse af følgende eksterne specialister: Allan Ryhammer (Dansk Urologisk Selskab) Karen-Dorthe Bach Nielsen (Dansk Selskab for Almen Medicin) Karin Glavind (Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi) Mette Hornum Bing (Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi) Søren Barton McNair (Dansk Selskab for Almen Medicin) Habilitetserklæringer kan findes her. Juridiske forhold Den Nationale Rekommandationsliste (NRL), udarbejdet af IRF i Sundhedsstyrelsen, kan bruges af fagpersoner, når de skal træffe beslutninger om præparatvalg inden for en velafgrænset lægemiddelgruppe i specifikke kliniske situationer. NRL klassificeres som faglig rådgivning, hvilket indebærer, at relevante fagpersoner anbefales at følge anbefalingerne. NRL er ikke juridisk bindende, og det vil altid være det faglige skøn i den konkrete kliniske situation, der er afgørende for lægemiddelvalg. I visse tilfælde kan et lægemiddel, som enten er rekommanderet i særlige tilfælde eller ikke rekommanderet være at foretrække, fordi det passer bedre til patientens situation. Referencer

10 Side 10 af Yentreve. produktresume [homepage on the Internet] Available from: _Product_Information/human/000545/WC pdf. 2. Maund E, Guski LS, Gotzsche PC. Considering benefits and harms of duloxetine for treatment of stress urinary incontinence: A meta-analysis of clinical study reports. CMAJ Feb 6;189(5):E Li J, Yang L, Pu C, Tang Y, Yun H, Han P. The role of duloxetine in stress urinary incontinence: A systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol Jun;45(3): Abrams P, Cardozo L, Wagg A & Wein A. INCONTINENCE 6th edition. International Continence Society; Yalcin I, Patrick DL, Summers K, Kinchen K, Bump RC. Minimal clinically important differences in incontinence quality-of-life scores in stress urinary incontinence. Urology Jun;67(6):

11 Side 11 af 12 Bilag 1: Fokuserede spørgsmål IRF og specialistgruppen identificerer for hvert baggrundsnotat samtlige lægemidler med indikation for sygdommen, og hvor behandlingen med lægemidlet forventes at kunne iværksættes i almen praksis. Lægemidlerne opdeles i grupper efter deres virkningsmekanisme. ATC-klassifikationssystemet kan understøtte denne gruppering. IRF og specialistgruppen formulerer ét fokuseret spørgsmål per lægemiddelgruppe. De fokuserede spørgsmål beskriver patientgruppen og lægemiddelgruppen og formuleres i en sætning fx Er langtidsvirkende opioider rekommanderede og ligeværdige ved behandling af patienter med kroniske nociceptive smerter?. Til hvert fokuseret spørgsmål angives hvilke lægemidler og hvilken dosis, der ønskes vurderet. Efterfølgende vælges de outcomes, som skal danne grundlag for rekommandationerne. De valgte outcomes er valgt med henblik på relevans for klinikeren såvel som for patienten og omfatter både effekt og bivirkninger. For hvert outcome fastlægges ved hvilke tidspunkter eller tidsintervaller, det valgte outcome ønskes vurderet. IRF udfører en litteratursøgning og udvælgelse af evidensgrundlaget for hvert fokuseret spørgsmål. Rekommandationerne gives med udgangspunkt i en sammenfatning og vurdering af følgende domæner for hvert enkelt fokuserede spørgsmål: effekt og bivirkninger, kontraindikationer, interaktioner, og patientværdier. Læs mere om metoden for den Nationale Rekommandationsliste på irf.dk. Serotonin-noradrenalingenoptagshæmmere 1) Er duloxetin rekommanderet til behandling af kvinder med stressinkontinens? Interventioner: Lægemiddel Duloxetin Vurderet dosis 40 mg to gange dagligt (20-40 mg to gange dagligt) Outcomes: Tidspunkt Mindste kliniske relevante forskel Antallet af inkontinensepisoder pr. døgn 1 måned 15 pr. måned Incontinence-Quality of Life 3 måneder 25 % Alvorlige utilsigtede hændelser Kvalme Søvnløshed Ophør med behandlingen grundet bivirkninger Længste follow-up Længste follow-up Længste follow-up Længste follow-up

12 Side 12 af 12 Bilag 2: Litteratursøgning og udvælgelse af evidensgrundlag Guidelines Der blev ikke fundet fyldestgørende informationer i guidelines, hvorfor der blev suppleret med nedenstående søgning. Litteratursøgning Søgning i Cochrane database og suppleret med følgende søgestreng: "Duloxetine Hydrochloride" AND "Urinary Incontinence, Stress" Dato: Oktober 2017 Søgeresultater: 15 Seneste 5 år Flowdiagram